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少吃几顿饭竟能治心脏病？最新研究揭示禁食与动脉健康关联。
撰文：Key
引言
冠状动脉粥样硬化作为缺血性心脏病的主要病理基础，其临床管理目前仍以他汀类药物、抗血小板治疗及血运重建术等为主要干预手段。值得注意的是，近年来以代谢调控为靶点的营养干预策略展现出独特的治疗潜力，其中间歇性禁食（IF）因其多重生物学效应受到学界广泛关注。
近期，复旦大学附属中山医院葛均波院士团队发表于Life Metabolism的研究首次揭示（图1）：IF诱导产生的肠道菌群代谢物吲哚-3-丙酸（IPA）可通过血小板孕烷X受体（PXR）相关信号通路介导血小板反应性减弱，从而降低冠状动脉粥样硬化患者的血小板激活和血栓形成风险。该发现为理解IF的心血管保护机制提供了新的分子视角。
图1 论文截图
抗栓药遇“瓶颈”，IF饮食能否开辟新道路
血小板高活性状态作为急性冠状动脉综合征（ACS）及缺血性脑卒中病理进程中的关键血栓启动因子，其与不良临床结局的强关联性已获多维度循证医学证据支持。尽管当前指南推荐的双联抗血小板治疗（DAPT）方案可显著降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者血栓负荷，但基于血小板功能检测的亚组分析显示，高达30%-45%的个体存在药物抵抗现象，导致缺血性事件残余风险持续存在。
IF作为一种通过调控进食节律重塑机体代谢表型的饮食干预策略，在前期临床前研究中展现出改善血管内皮功能、调节脂质代谢谱及抑制氧化应激等多靶点心血管保护效应。然而，关于IF对血小板活化-聚集轴的直接调控机制及其与抗血小板药物协同作用的分子基础，目前仍缺乏系统性研究证据。
本研究首先通过体外实验比较冠状动脉疾病（CAD）患者和ApoE⁻/⁻小鼠在IF与自由进食（AL）条件下的血小板聚集率变化。
随后在ApoE⁻/⁻小鼠模型中开展体内实验，评估IF对血小板活化、血栓形成及大脑中动脉闭塞（MCAO）所致脑缺血损伤的影响。
进一步通过代谢组学筛选IF调控的血浆关键代谢物。
最终聚焦于IPA的分子机制，深入解析其与PXR受体的相互作用、相关信号通路调控以及肠道菌群介导的IPA生成途径，从而全面揭示IF的心血管保护作用网络。
多方面抑制血小板活化和血栓形成
1、体内缓解血小板活化和动脉血栓形成
结果显示，IF显著抑制CAD患者血小板ADP和胶原诱导的聚集。在ApoE基因敲除小鼠模型中也观察到类似现象。进一步通过大脑中动脉闭塞实验发现，IF干预组小鼠的脑梗死范围显著减小，神经功能评分明显改善，运动协调能力测试表现更优。这些数据表明，IF可能通过调控血小板活性来减轻血栓相关病变（图2）。
图2 IF在体内可减弱血小板活化和血栓形成
2、IPA在体外抑制血小板活化，在体内减弱血栓形成
代谢组学分析揭示了IF对小鼠血清代谢物的显著影响。采用LC-MS技术比较IF组与AL组小鼠的血清代谢谱，发现IF组乳清酸和IPA水平显著升高。进一步功能验证表明，IPA而非乳清酸具有抑制血小板活化的生物活性，这可能是IF发挥抗血栓作用的关键机制。
临床研究发现，160例未接受抗血小板治疗的冠心病患者中，血浆IPA含量与血小板聚集程度存在明显负相关性。体外实验显示，在生理浓度范围（0.2-1μM）内，IPA能剂量依赖性地抑制多种激动剂（ADP、凝血酶、胶原）诱导的血小板聚集和ATP释放。动物实验进一步证实，静脉给予IPA可显著延缓FeCl3诱导的小鼠肠系膜动脉血栓形成进程，表现为血栓出现时间和完全闭塞时间均明显延长（图3）。
图3 IPA在体内和体外均可直接减弱血小板活化和血栓形成
3、产孢梭菌再定殖抑制血小板活化和血栓形成
基于肠道代谢物IPA的抗血小板活性已被证实，接下来检测肠道微生物群改变对血小板活化和血栓形成的影响。生理性IPA主要由小鼠肠道革兰氏阳性菌产孢梭菌产生。因此，通过口服灌胃给予产孢梭菌或载体，并测量血小板聚集和血栓形成。与载药组相比，给药产孢梭菌的小鼠以及直接口服IPA的小鼠的血小板聚集率明显降低，血栓形成时间明显延长。表明产孢梭菌可通过IPA代谢途径抑制血小板活化和血栓形成（图4）。
图4 大肠杆菌灌胃和IPA处理可抑制小鼠血小板聚集和血栓形成
间歇性禁食的意外收获：
IF可减轻心肌I/R损伤
为评估IF对心肌缺血/再灌注（I/R）损伤的保护效应：采用ApoE⁻/⁻小鼠实施10日IF干预，通过结扎左前降支（LAD）45分钟构建急性心肌梗死模型，再灌注48小时后采用TTC/Evans蓝双染法定量梗死面积与风险区（AAR）比值，并同步经超声心动图检测心功能。
结果显示，与AL饮食小鼠相比，IF显著降低了梗死面积/危险面积（AAR）比。此外，IF改善了小鼠心功能，包括射血分数（EF）和左心室（LV）容积指数。免疫组织化学分析显示，IF减少了小鼠心脏中心肌I/R诱导的微血栓。
这些结果表明，IF可能通过减少心肌梗死面积、改善心功能和抑制微血栓形成等多重机制发挥心肌保护作用，为冠心病患者的饮食干预提供了新的理论依据。
图5 IF可减轻ApoE⁻/⁻小鼠心肌I/R损伤
小结
综上所述，本研究首次阐明间歇性禁食通过“肠道菌群-代谢物-血小板”轴发挥心血管保护作用的全新机制。IF通过促进肠道共生菌（如产孢梭菌）产生吲哚-3-丙酸，该代谢物通过特异性结合血小板PXR受体，进而抑制Src/Lyn/Syk和LAT/PLCγ/PKC/Ca²⁺关键信号通路的活化，最终实现血小板功能调控。
这一发现不仅拓展了我们对饮食-菌群-宿主互相作用的认识，更为心血管疾病的防治提供了新思路，通过靶向调控肠道菌群代谢产物或PXR信号通路，可能开发出新型抗血小板疗法。未来研究可进一步探索IF干预的最佳时间窗口、个体化实施方案，以及IPA类似物的药物开发潜力，为心血管疾病的精准营养干预提供理论支撑。
参考文献：
[1] Qi Z, Zhou L, Dai S, et al. Intermittent fasting inhibits platelet activation and thrombosis through the intestinal metabolite indole-3-propionate. Life Metab. 2025 Jan 29;4(2):loaf002.
责任编辑：银子
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