移植药学前沿文摘丨第28期：美国胃肠病协会临床实践更新2024版：肝硬化患者门静脉血栓的管理：专家综述

编者按：“移植药师主题（SOTP,Solid Organ Transplantation Pharmacy）月评”是由《药学瞭望》编辑部联合首都医科大学附属北京友谊医院药剂科崔向丽主任药师共同发起的移植药师相关学术月评专栏，每月以移植用药为主题展开，旨在介绍国内外移植药物治疗热点，帮助药师快速了解有关领域的进展，提高移植药学服务水平。我们期望本专栏能为医药领域的专家和研究人员提供深入了解相关热点的平台，并为寻求实用知识的一线移植药师提供有益的参考和指导。

门静脉血栓（PVT）是肝硬化的常见并发症，与患者不良预后显著相关。由于缺乏充分的证据，且需要权衡PVT抗凝治疗与出血风险之间的利弊，PVT的治疗仍是临床上极具挑战的领域。因此，美国胃肠病协会（AGA）在2024年12月在

Gastroenterology

（IF: 25.7, Q1）杂志在线发表了肝硬化患者门静脉血栓的临床实践声明的更新版，并提出了11条最佳的临床实践建议，以指导肝硬化PVT患者的治疗管理。

原文链接：doi.org/10.1016/j.jhep.2023.02.02

摘要

介绍：门静脉血栓（PVT）是肝硬化患者的常见病，与晚期门静脉高压和死亡率有关。由于证据有限，以及门静脉血栓相关并发症与抗凝治疗出血风险的相互竞争，PVT的治疗仍是一项临床挑战。基于解剖、宿主和疾病特征的 PVT 表型存在显著异质性，且越来越多的治疗选择使 PVT的治疗更加复杂。本临床实践更新（CPU）旨在为肝硬化 PVT 的评估和管理提供最佳实践建议，包括直接口服抗凝药和血管内介入治疗的作用。

方法：本专家综述由美国胃肠病学协会（AGA）研究所CPU委员会和AGA理事会委托并批准，旨在就对AGA会员具有重要临床意义的主题提供及时指导，并经过CPU委员会的内部同行评审以及《胃肠病学》杂志的标准外部同行评审程序。这些“最佳实践建议”是通过对已发表的文献和专家意见进行综述后得出的。由于未进行系统评价，因此这些声明未对证据质量或证据强度进行正式评级。

最佳实践建议声明

最佳实践建议1：无症状性代偿性肝硬化患者无需常规筛查PVT。

最佳实践建议2：多普勒超声检查发现PVT的肝硬化患者应接受计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）等横断面成像检查，以明确诊断、评估恶性肿瘤风险，并记录门静脉管腔闭塞程度、血栓范围及慢性化等情况。

最佳实践建议3：在没有额外血栓栓塞事件、实验室检查异常或提示血栓形成倾向家族史的情况下，肝硬化PVT患者无需常规进行高凝状态筛查。

最佳实践建议4：有肠缺血证据的肝硬化PVT患者需要紧急抗凝治疗，以尽量减少缺血损伤。如果条件允许，这些患者应由多学科团队管理，包括胃肠病学、肝病学、介入放射学、血液学和外科。

最佳实践建议5：对于无肠缺血且近期（<6个月）发生肝内门静脉分支血栓，或门静脉主干、脾静脉、肠系膜静脉闭塞程度<50%的肝硬化患者，应考虑观察，并每3个月重复影像学检查，直到血栓消退。

最佳实践建议6：对于无肠道缺血且近期（<6个月）发生PVT且闭塞程度>50%或累及门静脉主干或肠系膜静脉的肝硬化患者，应考虑抗凝治疗。可从再通术获益较多的患者包括：累及多个血管床、血栓进展、潜在的肝移植候选者以及有遗传性血栓形成倾向的患者。

最佳实践建议7：对于慢性（>6个月）PVT且完全闭塞并伴有侧支循环（海绵样变）的肝硬化患者，不建议抗凝治疗。

最佳实践建议8：若肝硬化PVT患者尚未接受非选择性β受体阻滞剂治疗以预防出血，应进行内镜静脉曲张筛查。避免延迟启动PVT抗凝治疗，避免降低门静脉再通的几率。

最佳实践建议9：维生素K拮抗剂、低分子肝素和直接口服抗凝药均为肝硬化PVT患者的抗凝选择。应根据患者的偏好和Child-Turcotte-Pugh分级进行个性化决策。直接口服抗凝药其剂量不依赖于国际标准化比值（INR）监测，且使用方便，可考虑用于代偿期Child-Turcotte-Pugh A级和B级肝硬化患者。

最佳实践建议10：接受抗凝治疗的肝硬化PVT患者应每3个月进行横断面成像检查以评估治疗反应。如果血栓消退，抗凝治疗应持续至肝移植或至少至血栓消退（非移植患者）。

最佳实践建议11：有经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）其他适应证（如顽固性腹水或静脉曲张出血）的特定肝硬化PVT患者，可以考虑采用TIPS以实现门静脉再通。对于移植候选者，如果再通可以提高移植可行性，也可以考虑TIPS。

关键词：肝硬化；门静脉血栓；门静脉高压；抗凝；静脉血栓栓塞症。

门静脉血栓（PVT）在肝硬化患者中较为常见，5年发病率为11%。PVT与晚期门静脉高压和死亡率相关。无论PVT是肝病进展的原因还是结局，其都为具有挑战性的临床难题。本临床实践更新（CPU）旨在为非恶性肝硬化PVT患者的评估和管理提供最佳实践建议，包括直接口服抗凝药（DOACs）和血管内介入治疗的作用，并探讨指南中的差异。非肝硬化患者PVT、恶性PVT和肝静脉血栓不在本CPU的讨论范围内。

方法

本综述围绕肝硬化患者PVT诊断和管理中的关键临床问题展开。审查并综合了适用的指南及相关文献，所有作者就最佳实践建议声明达成一致。由于本文件未基于系统评价，因此最佳实践建议声明未对证据强度进行评级。本专家综述由美国胃肠病学协会（AGA）研究所CPU委员会和AGA理事会委托并批准，旨在为AGA会员提供关于高临床重要性主题的及时指导，并经过CPU委员会的内部同行评审以及《胃肠病学》杂志的标准外部同行评审程序。

流行病学、病理生理学及自然病程

肝硬化患者PVT的危险因素是什么？哪些患者应接受筛查？

最佳实践建议1: 无症状的代偿期肝硬化患者不需常规筛查PVT。

肝硬化患者发生PVT的危险因素包括门静脉高压、门静脉血流缓慢、代谢综合征和肝细胞癌。由于肝硬化患者的止血机制已重新平衡，与非肝硬化患者相比，静脉血栓栓塞的风险更高。然而，肝硬化患者止血过程中可测量的促凝变化并不能预测PVT的发生。美国肝病研究协会建议，应根据慢性程度、范围、管腔阻塞程度和对治疗的反应性来定义PVT（图1）。数据表明，未在6个月内再通的PVT不太可能通过抗凝治疗再通，基于此，近期PVT定义为过去6个月内发生的PVT。由于海绵样变在急性PVT后1-3周内即可出现，仅靠侧支循环无法确定PVT的慢性程度。

图1. 门脉血栓（PVT）特征

肝硬化患者中PVT的自然病程已在多项研究中通过连续影像学检查进行了描述。前瞻性研究发现，在未治疗的情况下，PVT的自发再通率为40%。停用抗凝治疗后，复发性血栓的发生率高达38%。PVT与较差的临床结局相关，包括死亡、门静脉高压进展、移植中的非解剖性吻合手术、以及移植后生存率降低。目前尚不清楚PVT是导致门静脉高压恶化的原因还是结局。一项大型前瞻性队列研究未能确定PVT是肝硬化进展的独立危险因素（移植环境除外）。然而，一项随机对照试验发现了预防剂量的低分子肝素（LMWH）在无PVT的肝硬化患者中的作用，抗凝治疗96周以上减少了PVT、失代偿和死亡的发生率。近期随机对照试验显示，预防性使用利伐沙班可减少Child-Turcotte-Pugh（CTP）B7级肝硬化患者的失代偿和死亡的发生。大型观察性研究的荟萃分析表明，抗凝治疗与减少静脉曲张出血和降低死亡率相关（表1）。

对于无症状且肝功能代偿良好的慢性肝硬化患者，不建议进行常规PVT影像学筛查。然而，如果出现不明原因的门静脉高压恶化（如静脉曲张出血、新发或进展性腹水），则进行多普勒超声检查评估PVT是合理的。移植候选者应在移植评估过程中接受PVT筛查。多相增强计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）可在同一场景下评估肝细胞癌和PVT。尽管大多数肝硬化患者的PVT为亚急性且通常无症状，但新发性腹痛的症状应及时评估急性症状性PVT。

管理

肝硬化PVT患者需进行哪些影像学和实验室评估？

最佳实践建议2：多普勒超声检查发现PVT的肝硬化患者应接受计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）等横断面成像检查，以明确诊断、评估恶性肿瘤风险，并记录门静脉管腔闭塞程度、血栓范围及慢性化等情况。

最佳实践建议3：在没有额外血栓栓塞事件、实验室检查异常或提示血栓形成倾向家族史的情况下，肝硬化PVT患者无需常规进行高凝状态筛查。

肝硬化患者PVT的初步诊断基于多普勒超声，其对PVT的敏感性为89%-93%，特异性为92%-99%。应进行增强CT或MRI横断面影像学检查以评估并发肝恶性肿瘤，明确PVT诊断，并通过范围、闭塞程度、慢性程度描述PVT，并建立长期评估基线。CT和MRI对PVT诊断的敏感性和特异性均很高。如果在横断面影像学检查中发现并发肝恶性肿瘤，应仔细考虑静脉侵犯的可能性，因为这将影响治疗方案的制定。血栓外观、与肿瘤的接近程度及增强情况有助于区分静脉内肿瘤和普通血栓。由于门静脉高压是肝硬化患者PVT发展的主要驱动因素，在没有危险因素（如个人血栓史、家族血栓栓塞病史或骨髓疾病实验室证据）的情况下，无需常规筛查血栓形成倾向。

哪些患者需要紧急评估和抗凝治疗？

最佳实践建议4：有肠缺血证据的肝硬化PVT患者需要紧急抗凝治疗，以尽量减少缺血损伤。如果条件允许，这些患者应由多学科团队管理，包括胃肠病学、肝病学、介入放射学、血液学和外科。

大多数肝硬化合并PVT患者不会因原有的门静脉高压侧支循环而发生肠缺血。然而，这种并发症与显著的发病率和死亡率相关，高达10%-20%，因此需要紧急抗凝治疗。肠缺血最可能发生在急性且完全闭塞的肠系膜静脉系统，但也可能更隐匿地发生。临床特征包括与检查不相符的腹痛、败血症、乳酸升高以及影像学异常（如肠系膜脂肪条索状或肠袢扩张）。及时的抗凝治疗显著减少肠切除的风险并提高生存率。如果抗凝治疗后未见临床改善，也应考虑血栓切除术和溶栓治疗等介入方法。门静脉高压伴腹膜后静脉曲张及肠缺血患者的护理需要胃肠病学、肝病学、介入放射学、外科和血液学等多学科合作。

哪些患者可能从非紧急抗凝治疗中获益？

最佳实践建议5：对于无肠缺血且近期（<6个月）发生肝内门静脉分支血栓，或门静脉主干、脾静脉、肠系膜静脉闭塞程度<50%的肝硬化患者，应考虑观察，并每3个月重复影像学检查，直到血栓消退。

最佳实践建议6：对于无肠道缺血且近期（<6个月）发生PVT且闭塞程度>50%或累及门静脉主干或肠系膜静脉的肝硬化患者，应考虑抗凝治疗。可从再通术获益较多的患者包括：累及多个血管床、血栓进展、潜在的肝移植候选者以及有遗传性血栓形成倾向的患者。

最佳实践建议7：慢性（>6个月）PVT且完全闭塞并伴有侧支循环（海绵样变）的肝硬化患者，不建议抗凝治疗。

即使在没有肠缺血的情况下，一些肝硬化PVT患者也能从及时抗凝治疗中获益。首先，再通可以改善门静脉血流并减少门静脉高压，从而可能降低未来疾病进展和失代偿的风险。其次，对于等待移植的患者，再通可以保留解剖吻合口并减少手术技术难度。在一项大型荟萃分析中，抗凝治疗提高了再通率，OR值为4.8（95% CI，2.7-8.7；P < .0001）。然而，由于许多患者未经治疗即可再通，且并非所有患者对抗凝治疗有反应，因此评估每位患者的风险-获益情况至关重要。

鉴于缺乏随机前瞻性试验以及PVT分类及结局标准化不足，抗凝治疗的决策应根据具体情况个体化。一个有助于确定抗凝存在潜在益处的框架是根据PVT特征将患者分为以下三组：1）近期但轻微阻塞（<50%）的血栓，2）近期且部分（>50%）或完全阻塞和/或广泛的血栓，3）慢性PVT且完全闭塞并伴有广泛的侧支循环（图2）。此外，还应考虑合并的高凝状态、血栓随时间的变化（消退或进展）、合并症状以及潜在的移植候选者。最后，应评估抗凝治疗的风险，包括出血史、跌倒风险、体弱和血小板减少症。

对于近期PVT（<6个月）且范围有限、轻微梗阻（<50%）的患者，由于高自发再通率，建议通过连续影像学监测。有症状性PVT、临床进展期门脉高压、等待肝移植或连续影像学检查提示PVT持续进展的患者，抗凝治疗潜在获益更大。

对于近期PVT（<6个月）且部分或完全（50%-100%）阻塞和/或累及多个血管床的患者，再通的潜在益处较高。根据泊肃叶定律，当管腔阻塞达到50%时，血流回流减少94%，因此血栓的生理影响显著。此外，由于PVT是近期发生，再通的几率较高。因此，应考虑对该组患者进行抗凝治疗。

对于慢性PVT（≥6个月）且门静脉主干完全阻塞并伴有成熟海绵样变的患者，再通的几率较低。目前关于抗凝治疗对这些广泛、成熟的PVT的影响的数据有限。一项针对102名急性PVT患者的前瞻性观察研究显示，尽管是在没有肝硬化的患者，抗凝治疗可以提高再通的可能性。95名患者在诊断后早期（中位数为13天）开始抗凝治疗，38%的PVT患者再通。在最初6个月内未再通的患者即使继续抗凝治疗也未再通。因此，不应常规对该组患者使用抗凝治疗。慢性伴有部分或轻微闭塞的PVT患者可能比完全闭塞和海绵体瘤患者有更好的再通几率，但6个月后总体再通率仍然较低。在此人群中，治疗决策应个体化，对于潜在临床获益增加的患者（如等待肝移植，需要保留剩余的血管通畅），尽管再通的可能性较低，可考虑纳入抗凝试验。

是否应延迟抗凝治疗至完成内镜下静脉曲张筛查？

最佳实践建议8：若肝硬化PVT患者尚未接受非选择性β受体阻滞剂治疗以预防出血，应进行内镜静脉曲张筛查。避免延迟启动PVT抗凝治疗，避免降低门静脉再通的几率。

肝硬化PVT的患者需要进行静脉曲张筛查，因PVT与静脉曲张出血和门静脉高压进展有明确的关联。一级和二级预防与肝硬化患者静脉曲张的一般建议一致。尽管内镜风险评估和预防措施很重要，但必须与延迟抗凝治疗相平衡，因为延迟抗凝治疗会降低再通率。一项研究表明，PVT诊断后6个月内启动抗凝治疗与再通相关（RR 3.3；95% CI，1.2-9.4；P = .004）。其他研究表明，诊断后2周内启动抗凝治疗与2周后启动相比，再通率更高。此外，两项纳入800多名患者的大型荟萃分析表明，抗凝治疗不会增加肝硬化PVT患者的门静脉高压出血风险，小型回顾性研究支持抗凝治疗期间内镜静脉曲张结扎术的安全性。一项主要针对失代偿期患者的回顾性研究显示，抗凝治疗患者结扎后出血率为9%，与未接受抗凝治疗的患者进行静脉曲张结扎术的出血率相当。实际上，肝硬化PVT患者的抗凝治疗可能通过再通降低门静脉压力，从而减少门静脉高压出血。当前指南对抗凝治疗启动时间的建议尚不统一；欧洲肝病研究协会建议推迟抗凝治疗直至已实施静脉曲张预防，而美国肝病研究协会指出，由于缺乏强有力的证据，建议尽快启动抗凝治疗，Bayeno VII门静脉高压共识指南建议接受维生素K拮抗剂（VKAs）抗凝治疗的患者进行静脉曲张结扎术。

哪些抗凝剂可用于肝硬化PVT的治疗？

最佳实践建议9：维生素K拮抗剂、低分子肝素和直接口股抗凝药均为肝硬化PVT患者的合理抗凝方案。应根据患者的偏好和Child-Turcotte-Pugh分级进行个性化决策。直接口服抗凝药其剂量不依赖于国际标准化比值（INR）监测，且使用方便，可考虑用于代偿期Child-Turcotte-Pugh A级和B级肝硬化患者。

关于维生素K拮抗剂（VKA）、低分子肝素和直接口服抗凝药在肝硬化PVT患者中使用的研究在试验设计、治疗终点和持续时间上存在差异（表1）。多项研究报道了LMWH和/或VKA的高再通率，包括一项包含353名患者、8项观察性研究的荟萃分析，证实了抗凝治疗组（LMWH或华法林）的PVT再通率高于未治疗组（71% vs 42%；P < .0001），且静脉曲张出血的发生率较低。在亚组分析中，与未治疗组相比，LMWH对完全再通的影响大于华法林（OR, 8.386；95% CI, 3.287-21.3 vs OR, 2.2; 95% CI, 0.742-6.720）；LMWH和华法林均有效减少了PVT的进展。另一项纳入500名患者的荟萃分析证实，抗凝治疗与较高的再通率（调整后OR，3.45；95% CI，2.22-5.36）和较低的全因死亡率（HR，0.59；95% CI，0.49-0.70）有关，且与血栓严重程度和再通无关。非门静脉高压相关的出血在抗凝组中更为常见（9.7% vs 1.7%；P < .001）。

尽管数据有限，临床医生越来越多地将DOACs应用于肝硬化PVT的治疗。早期数据表明其有效性和安全性良好，其中一项前瞻性队列研究报道了DOACs（26名CTP A级患者使用利伐沙班，14名CTP B/C级患者使用达比加群）与对照组相比（40名患者未接受抗凝治疗），再通率更高，出血率无差异。尽管有研究显示，与VKA相比，DOACs的再通率更高，然而有研究未发现不同DOACs在再通率、总体出血率或死亡率存在显著差异。一项纳入11项肝硬化患者研究的荟萃分析证实，DOACs组的PVT再通率更高（87% vs 44%；RR，1.67，95% CI，1.02-2.74），并且两组之间的静脉曲张出血或死亡率无显著差异。

与DOACs相比，VKA和LMWH在PVT治疗中有更多的数据支持；然而，VKA需要频繁的监测，对肝硬化患者来说既繁琐又不稳定。LMWH需皮下注射，使用不便，但其较短的半衰期对于等待移植或需要频繁操作（如大量胸腔穿刺或腹腔穿刺）的患者可能是一个优势。尽管DOACs的证据较少，但其使用方便，可在Child-Turcotte-Pugh A级患者中安全使用，并可在Child-Turcotte-Pugh B级肝硬化或肌酐清除率<30 mL/min的患者中谨慎使用；但不建议用于Child-Turcotte-Pugh C级患者（补充表1）。DOACs（主要是利伐沙班）与轻微的肝毒性相关，但可通过逆转剂来拮抗，尽管存在血栓风险。

VKA、LMWH或DOACs可用于Child-Turcotte-Pugh A级和B级肝硬化患者，LMWH适用于Child-Turcotte-Pugh C级肝硬化和高MELD评分近乎移植的患者。由于使用方便，DOACs（尤其是阿哌沙班），已成为许多临床医生的首选。需要随机对照试验来更好地定义DOACs在肝硬化PVT患者中的作用。

表1. 肝硬化门静脉血栓患者抗凝治疗研究特征

肝硬化门静脉血栓理想的抗凝疗程需多久？

最佳实践建议10：接受抗凝治疗的肝硬化PVT患者应每3个月进行横断面成像检查以评估治疗反应。如果血栓消退，抗凝治疗应持续至肝移植或至少至血栓消退（非移植患者）。

接受治疗的患者应每3个月进行CT或MRI评估。完全再通或部分缓解的患者可以继续抗凝治疗，并每3个月重新影像学检查。依从性良好但无效或PVT进展的患者可以考虑进行挽救性血管内手术或停止治疗。对于无效者，抗凝治疗可以在6个月后停止，因为再通的可能性较低。高达38%的患者在血管重建或停止治疗后2-5个月内复发PVT。因此，对于计划行肝移植的患者，应在PVT消退后继续抗凝治疗，其他患者可根据个体情况考虑是否继续抗凝。尽管血小板计数<50 × 10^9/L与抗凝治疗患者的出血风险相关，但可在患者个体化基础上谨慎使用。尽管数据有限，血栓弹力图可能为评估出血风险有益工具，并可能有助于指导决策抗凝治疗的风险和获益。

血管介入治疗在肝硬化门静脉血栓中的作用？

最佳实践建议11：有经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）其他适应证（如顽固性腹水或静脉曲张出血）的特定肝硬化PVT患者，可以考虑采用TIPS以实现门静脉再通。对于移植候选者，如果再通可以提高移植可行性，也可以考虑TIPS。

对于肝硬化合并PVT患者，如果他们有额外的TIPS指征，即难治性腹水、胸腔积液或静脉曲张出血，应考虑行PVR-TIPS。再通可能对因血管解剖限制而无法进行移植的患者特别有益。评估PVR-TIPS在等待移植的肝硬化PVT患者中益处的研究证实了高门静脉再通率和改善移植结局，完全或接近完全闭塞（>95%）的患者中成功再通的比例高达98%，在接受PVR-TIPS治疗慢性闭塞性PVT患者中，移植时实现了>90%端到端门静脉吻合。需要注意的是，该队列中大多数患者的MELD评分<14，并且所有三个系列均来自具有显著技术专长的单一中心，因此限制了这些数据的普遍性。对于抗凝治疗失败且门静脉完全血栓形成（伴或不伴肠系膜静脉血栓形成）的移植候选者，PVR-TIPS可能获益。目前尚无充分证据支持PVR-TIPS术后抗凝治疗的作用。

PVT在肝硬化患者中较为常见，与门静脉高压的进展和死亡率有关。由于PVT相关并发症的风险与抗凝治疗的出血风险相互竞争，PVT表型因解剖学、宿主、疾病特征方存在显著异质性，以及治疗方案不断更新，因此PVT的治疗仍然是一项临床挑战。在决定是否进行PVT治疗时，应根据患者个体情况谨慎权衡利弊，并考虑当地的专业知识及患者偏好。急性、广泛性血栓患者从治疗中获益最大，尤其对于肝移植候选者。在肝硬化患者PVT的循证治疗方面仍存在巨大差距，这将通过改进的凝血功能评估工具（如血栓弹力图）、统一的PVT分类及临床结局的指南、针对不同PVT表型和CTP分类的治疗策略比较的随机对照试验来指导。最佳实践建议声明为胃肠病学医生提供基于现有最佳证据的临床实践管理路径。

参考文献：

Davis JPE, Lim JK, Francis FF, Ahn J. AGA Clinical Practice Update on Management of Portal Vein Thrombosis in Patients With Cirrhosis: Expert Review. Gastroenterology. 2025 Feb;168(2):396-404.e1.

译者介绍

赵莹，北京友谊医院药剂科，主管药师，临床药师。研究方向为临床药学、抗凝，发表中英文文章10余篇。