复旦大学研究新成果：晚期肝癌治疗有新招，化“冷”为“热”抗耐药

【导读】免疫检查点阻断疗法在治疗肝细胞癌（HCC）方面展现出良好前景。然而，获得性耐药，特别是在“热肿瘤”患者中，限制了持续的益处。

5月12日，复旦大学研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“Lysine-specific demethylase 1 deletion reshapes tumour microenvironment to overcome acquired resistance to anti-programmed death 1 therapy in liver cancer”，本研究中，研究人员发现LSD1 缺失重塑肿瘤微环境，增强 CD8+ T 细胞功能，并防止肝细胞癌对 PD-1 抑制剂产生获得性耐药。LSD1 抑制剂与 PD-1 阻断剂的联合使用为克服晚期肝细胞癌的耐药性提供了一种有前景的策略。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70335

背景知识

肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一。由于术后复发率高以及诊断时早期转移，只有少数肝细胞癌患者能从手术干预中获益。值得注意的是，尽管索拉非尼、乐伐替尼和瑞戈非尼等多激酶抑制剂等标准系统治疗药物已获批用于晚期肝细胞癌，但这些药物仅能为晚期肝细胞癌患者带来有限的生存优势。这种严峻的形势凸显了探索新型更有效肝细胞癌治疗方法的紧迫性。

程序性死亡受体 1（PD1）被公认为关键的免疫检查点分子，它与程序性死亡配体 L1/L2（PD-L1/L2）结合，传递抑制信号，从而抑制效应功能，使癌细胞得以逃避免疫监视。针对免疫检查点分子 PD1 的单克隆抗体能够中断效应免疫细胞上的 PD1/PD-L1/PD-L2 信号，从而发挥抗肿瘤作用。因此，这些抗体已获批用于治疗包括肝细胞癌（HCC）在内的多种恶性肿瘤。然而，PD1/PD-L1 抗体的疗效有限，因为只有少数患者受益，这归因于肿瘤反应率低以及获得性耐药的出现。近期研究直接关注表观遗传修饰剂在免疫治疗中的作用。另一项研究报道，一种 DNA 甲基转移酶抑制剂与间歇性组蛋白去乙酰化酶抑制剂的预处理联合疗法，显著延长了晚期非小细胞肺癌患者对免疫检查点阻断（ICB）的缓解持续时间（DoR）。因此，在该领域中，确定合理的联合疗法以增强抗肿瘤免疫并提高对 ICB 的反应率，仍是一项突出的挑战。

抑制 LSD1 可抑制体内肿瘤生长并重塑抗肿瘤微环境

为了探究 LSD1 抑制对体内肿瘤生长及肿瘤免疫微环境的影响，研究人员通过皮下注射细胞构建了小鼠模型。LSD1 抑制剂 OG-L002 显著阻碍了 h22 细胞的肿瘤生长。随后，对收获的肿瘤进行 RNA-seq 分析，与对照组相比，OG-L002 处理的异种移植瘤中存在 880 个差异表达基因。流式细胞术分析进一步显示，LSD1 抑制剂处理的肿瘤中 CD8+ T 细胞的比例增加。此外，LSD1 抑制剂处理组的异种移植瘤中 PD-L1+ 肿瘤细胞的比例显著高于对照组。免疫组化染色也表明，LSD1 抑制导致肿瘤组织中 CD8+ CTL 数量增加、PD-L1 表达增强以及 FoxP3+ Treg 细胞数量减少。尤其是，LSD1 抑制剂并未影响肿瘤内 PD1+T 细胞的数量。多重免疫组化染色还显示，与对照组相比，OG-L002 治疗组中 CD28−CD8+衰老 T 细胞的数量显著减少。而且，与对照组相比，在 OG-L002 治疗组中，GZMB+CD8+T 细胞在总 CD8+T 细胞中的比例增加。这些数据综合表明，LSD1 抑制剂通过使 CD8+T 细胞恢复活力，重塑了抗肿瘤免疫微环境，而不仅仅是抑制体内肿瘤生长。

抑制 LSD1 可抑制肝癌模型中的肿瘤进展

结论

总之，本研究为 LSD1 在肝细胞癌（HCC）发展中的关键作用提供了有力证据，并阐明了其潜在机制。本研究发现揭示了肿瘤对 PD-1 抗体治疗产生耐药性时，使用 LSD1 抑制剂可抑制其耐药性的机制。LSD1 抑制剂与抗 PD-1 抗体联合应用有望减轻 HCC 患者对 PD-1 抗体治疗的获得性耐药性。

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70335

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