GO
1、“爆款”药物的第一性原理
One drug in pipeline或者Pipeline-in-a-pill （下简写为PiP）是一种药物开发策略，其中一种药物用于多种适应症。
从前任药王修美乐到现任药王“K药”都具备这样的特点，一款药物造就一个药企庞大的药物管线矩阵！
一药多用，一鸡多吃，自然就会成为别的药无法企及的“重磅炸弹”！
那么，研究哪些特征使药物本身有成为one drug in pipeline的潜力的是非常诱人了。
一旦掌握这些药物的评价方法，就能极大提升药物开发的效率：从“寻找下一个重磅炸弹”，到“造就下一个重磅炸弹”！
当然，竞争对手们还在“意淫下一个重磅炸弹”！
药企可以使用此策略从单一药物中获得更广泛的治疗和商业潜力，这是一种进攻性策略，是“阳谋”！
当立项药物达成目标时，PiP 可以创造巨大的战果。
这点可从具有PiP潜力药物的并购中得到证明：
BMS在2020年以13.1B的价格收购了Myokardia，用于其心血管药物mavacamten；
吉利德在同年以4.9B的价格收购了Forty-sevety，以获得了抗CD47单抗Magrolimab；
强生2020年以$6.5B购买 Momenta的抗FcRn抗体Nipocalimab。
那么，这些 PiP 药物的价值“玄机”何在？
（1）临床成本非常低- 一旦获批一种新适应症进入临床，公司不必启动新的发现和临床前项目；
（2）最大化商业潜力- 可同时瞄准多个很少或者罕见适应症的患者群体，在局部最大化可使用其的患者规模；
（3）商业化效率高- 一家公司 只有一种药物，可以实现大量的销售和营销资源的节省，每种新的批准及其市场准入会因先前的批准而放大；
当然了，风险和收益是并存的！
PiP策略容易被模仿，尤其是“fast follow”的冲击，如何做到一直被模仿，从未被超越，就非常难。
此外，公司将大量资源押注于某一个候选药物，如果该药在首次临床试验中失败，整个项目的价值可能会很快归零，不过这个风险只在多个适应症同时推进的情况下显著存在的。
那么，立项的时候从哪些点下手，才有可能搞一把“爆款”药呢？
（1）药物的作用机制（MoA）必须是广谱的，得是针对多条通路和多种疾病的靶点。这是成功实施PiP策略的前提。
这个逻辑很简单，在此基础上稍微复杂的点是广谱作用机制还能带来联合用药的潜力，从而进一步提升药物价值。这就考验公司对适应症的临床情况的判断力了。
（2）差异化给药和不同的递送方式，使药物能在不同的临床场景下治疗患者。如，甲氨蝶呤（Methotrexate）在肿瘤学中以高剂量应用，在系统性红斑狼疮/类风湿性关节炎中则以低剂量应用。
（3）进行长期安全性研究，及采用更高效的试验设计。因为是同一款药物的不同适应症，因此可在临床设计上统筹管理。安全性数据甚至是药效数据，在不同试验间是可以互相参考、佐证的。
这一点，绝对的是“知易行难”，傻子都知道，但没几个公司能操作明白。
总之，符合上述特点的药物有很多，
比如：Keytruda（PD-1单抗），Humira（抗TNF-α单抗），Avastin（抗VEGF-A单抗），Rituxan（抗CD20单抗），Avacopan（C5a受体拮抗剂），Neupogen（重组人粒细胞刺激因子（G-CSF））、Revlimid（免疫调节剂）、Soliris（抗C5单抗）等；
这些“爆款”药物都是很好的PiP案例，今天胖猫挑两个案例给大家摆摆龙门阵！
GO
2、经典案例分析
（1）Soliris依库珠单抗
Soliris（依库珠单抗）是一种补体抑制剂，它彻底改变了极罕见疾病患者的用药，并将Alexion公司打造成为标志性的药物开发企业。
Soliris是PiP策略的典型案例：在过去约20年中，该药在4个主要适应症上取得了成功，同时也经历了9次失败。
2007年，Soliris在经历了4次中止的临床试验后，获批用于治疗阵发性夜间血红蛋白尿症（PNH）。
2011年，FDA批准Soliris用于非典型溶血性尿毒综合征（aHUS）的治疗。Soliris是这两种极罕见孤儿病的首个获批药物。
此后，Soliris又陆续获批用于治疗成人广泛性重症肌无力（MG）和视神经脊髓炎（NMO）。
Alexion公司在PiP策略的基础上，进一步采取了产品组合策略：一方面不断拓展Soliris的适应症范围，另一方面开发其他补体抑制剂。
Soliris之所以能成为PiP药物，关键在于其靶向补体系统，而补体系统在多种免疫疾病的发病机制中都起着核心作用。
尽管Soliris在类风湿关节炎和系统性红斑狼疮等大适应症上失败，但通过聚焦那些缺乏标准治疗或根本没有标准治疗的极罕见疾病，并借助FDA支持下更高效的临床试验，Alexion成功建立了自己的产品系列。
Soliris是一个极具价值的案例，展示了单一药物如何通过不断扩展适应症，逐步增加其临床应用范围，同时也告诉我们，PiP失败的风险也是同时并存的。
（2）Rituxan（利妥昔单抗）
Rituxan是PiP策略的另一个典范。凭借其广泛的B细胞靶向作用和精准医学特性，Rituxan不仅彻底改变了NHL等疾病的治疗格局，还成功扩展到多种自身免疫和血液系统疾病，成为抗体药物发展的重要里程碑。
利妥昔单抗 靶向CD20，由基因泰克（Genentech）与IDEC（现为Biogen）合作开发，是首个获批用于癌症治疗的抗体药物。
其适应症包括非霍奇金淋巴瘤（NHL）、慢性淋巴细胞白血病、类风湿关节炎、肉芽肿性多血管炎、显微镜下多血管炎以及寻常型天疱疮等。
此外，还常被“超说明书off label use”用于原发性血小板减少症、免疫性血小板减少性紫癜、巨球蛋白血症、自身免疫性溶血性贫血、伯基特淋巴瘤、多发性硬化症、韦格纳肉芽肿、移植后淋巴增殖性疾病、水疱性皮肤病和低丙种球蛋白血症等多种疾病。
作为B细胞清除疗法，该药的适应症领域横跨血液瘤和自免疾病！
1985年，IDEC Pharma成立，公司聚焦于通用的B细胞靶点——CD20药物的开发。其基本思路是通过靶向CD20，清除患者血液和骨髓中的B细胞（包括正常和恶性B细胞），但保留记忆性B细胞。
1992年，IDEC提交了IND，并于1994年在1期临床数据显示积极疗效（15例患者中6例肿瘤缩小）。
但彼时，IDEC开发的是全新治疗模式——单克隆抗体，且适应症NHL年发病仅约4万人，被认为市场有限。
因资金短缺难以继续推进临床。1995年IDEC与基因泰克合作，为Rituxan开发提供了资金。随后，Rituxan在一项关键性临床试验中取得成功，并于1997年首次获FDA批准用于NHL。
后续研究显示，Rituxan联合化疗效果更佳，并成为一线治疗选择。
自首个临床试验至今近40年，Rituxan依然作为单药、联合和维持治疗方案，每年治疗约50万名患者。
作为首个获批用于癌症的单抗，展现了精准医学的力量，也为Herceptin、Avastin等后续抗体药物的成功铺平了道路。
Rituxan之所以能够成为PiP，有以下几个原因：
利用当时的新技术——单克隆抗体（mAbs），为疾病带来了比传统药物更高的精准度。如今的细胞治疗、ADC和基因治疗等新模式具有类似潜力。
选择进展相对缓慢的适应症，使Rituxan可用于维持治疗，并有更多机会与其他疗法联合应用。
B细胞消耗在肿瘤和自免疾病中有广泛作用，可以探索所有由B细胞驱动的疾病。
GO
3、小结
PiP确实策略能够带来的巨大患者影响和商业规模，后续还会重点分析其他几款重点药物。
这种“进攻型”的药物立项开发策略确实凶残，但是风险也是够大的！
与之相对应的“保守型”立项开发策略还有Portfolio和Platform型，后面也会系统跟大家分享。
或许能帮大家抽丝剥茧看清楚现在很多公司在立项和开发上的底层逻辑。
更重要的是，在自己立项的时候，能用上这些逻辑！让在的工作在老板眼前一亮，升职加薪，不在话下！
说一千，道一万，看懂了胖猫分享的内容，观众老爷们要及时转化成自己的“搞钱！搞钱！搞钱！”
