卷入百亿赛道，司美格鲁肽“上大分”

2025年4月30日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表了一篇题为：Phase 3 Trial of Semaglutide in Metabolic Dysfunction–Associated Steatohepatitis的临床研究论文。

这项3期临床试验结果显示，司美格鲁肽治疗能够停止甚至逆转代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），这是首个表明司美格鲁肽对 MASH 患者有益的大规模临床试验。

MASH是一种与代谢紊乱相关的肝脏疾病，早前曾被称为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。该病症属于代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）的一种严重形式，与2型糖尿病、高血压和高血脂等代谢综合征及肥胖等因素密切相关。MASH患者肝脏中脂肪积聚过多，并伴随炎症和肝细胞损伤。这种炎症和损伤最终可能导致肝纤维化、肝硬化、肝衰竭甚至肝死亡。

在这项研究中，研究团队选择将司美格鲁肽作为 MASH 的潜在治疗药物进行研究，因为这类药物有助于减少脂肪堆积和肝脏瘢痕，对 MASH 的患者有益。

该研究为3期随机双盲安慰剂对照试验，将患者分为两组（2:1），实验组每周注射一次2.4毫克司美格鲁肽，对照组注射安慰剂，初始治疗周期72周，并辅以生活方式咨询。超过半数的参与者患有 2 型糖尿病，约四分之三的参与者患有肥胖症。

结果显示，司美格鲁肽组脂肪性肝炎缓解率为62.9%，显著高于安慰剂组的34.3%；纤维化减轻率为36.8%，安慰剂组为22.4%；且有32.7%的患者同时实现缓解与纤维化减轻，安慰剂组16.1%。

研究团队还发现了其他益处，司美格鲁肽治疗组参与者的肝酶水平和其他反映肝纤维化的血液指标也有所改善，体重减轻了 10.5%，安慰剂组仅为 2.0%。

总体来说，尽管研究存在一些局限，但司美格鲁肽皮下注射可显著改善MASH患者的肝组织学，有效缓解脂肪性肝炎、减轻纤维化，同时促进体重下降并改善心脏代谢指标。为合并肥胖、2型糖尿病的脂肪肝患者提供了有前景的多靶点治疗选择。

全球范围内，超过10亿人受不同形式脂肪肝疾病影响，其中代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）作为进展型亚型，以肝脏炎症、肝细胞损伤和纤维化改变为特征。若未及时干预，可能进展为肝硬化、肝衰竭及肝细胞癌，且与2型糖尿病、肥胖等代谢疾病密切相关。

MASH的患者基数庞大，而且随着肥胖率的上升，全球患病率或将继续上涨。根据弗若斯特沙利文，到2025年全球MASH药物市场将达到107亿美元，并于2030年达到322亿美元。

然而，MASH目前治疗方法非常有限，2024年3月才迎来首个治疗新药：Madrigal Pharmaceuticals开发的甲状腺激素受体-β（THR-β）激动剂resmetirom获得美国FDA批准上市，联合饮食和运动治疗成人非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎患有中度至晚期肝纤维化（与F2至F3纤维化阶段一致）。该药成为第一个也是唯一一个获得FDA批准用于治疗MASH的药物。

目前，MASH相关在研新药涉及多种新机制、新靶点。例如，甲状腺激素受体激动剂、PPAR激动剂（过氧化物酶体增殖物激活受体）、GLP1激动剂、ACC抑制剂（乙酰辅酶A羧化酶）、FXR激动剂（法尼醇X受体）、FGF19和FGF21等靶点。其中，甲状腺激素受体激动剂的成药性已被验证，多家药企纷纷布，在THR-β靶点上发力，Resmetirom的挑战者众多。