胃癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，在中国尤为严峻。据统计，中国贡献了全球近一半的胃癌新发病例和死亡病例。由于早期症状隐匿，超过半数的中国患者在确诊时已处于局部晚期阶段，传统治疗手段效果有限，患者生存率亟待提升。近年来，随着精准医学的发展，针对特定基因突变的靶向治疗和免疫治疗逐渐成为研究热点。
近期，由北京大学肿瘤医院沈琳教授团队领衔、发表于JAMA Oncology的全球首个针对HER2阳性胃癌围手术期治疗的Ⅱ期临床试验，为局部晚期HER2阳性胃癌患者带来了新希望。
研究在传统靶向药物和化疗基础上加入免疫检查点抑制剂，显著提高了治疗效果，且安全性可控。
图1 论文首页截图
胃癌治疗的困境与现有方案
胃癌的复杂性在于其高度异质性。不同患者的肿瘤基因特征差异显著，这直接影响了治疗反应。其中，15%～20%的胃癌患者为HER2阳性。HER2是一种促进癌细胞增殖的蛋白质，针对它的靶向药物——曲妥珠单抗已被证实可显著改善患者预后。目前，曲妥珠单抗联合化疗（如卡培他滨+奥沙利铂）是HER2阳性胃癌的标准疗法。
然而，即便采用这一方案，患者的病理完全缓解率（即手术后肿瘤细胞完全消失的比例）仍不足20%。这意味着，多数患者体内仍有残留癌细胞，术后复发风险较高。因此，研究人员不断探索新的组合疗法，以期突破这一瓶颈。
免疫疗法加入战场：三药联用显优势
免疫检查点抑制剂是一类通过激活人体自身免疫系统攻击癌细胞的药物。阿替利珠单抗是其中一种针对PD-L1蛋白的抑制剂，已在肺癌、膀胱癌等多种癌症中展现疗效。此次研究首次将阿替利珠单抗引入HER2阳性胃癌的围手术期治疗，形成“靶向药物+免疫药物+化疗”的三联方案。
这项Ⅱ期随机临床试验中，42例局部晚期可手术的HER2阳性胃癌患者被分为两组：一组接受曲妥珠单抗联合化疗（对照组），另一组额外加入阿替利珠单抗（试验组）。所有患者在术前接受3周期新辅助治疗（缩小肿瘤以利于手术），术后继续5周期辅助治疗以清除残余癌细胞。
图2 患者筛选、随机分组和治疗完成情况流程图 注：ITT：意向治疗分析人群；NAST：新辅助系统治疗；pCR：病理完全缓解；XELOX：卡培他滨+奥沙利铂化疗方案。试验组（Arm1）接受阿替利珠单抗+曲妥珠单抗+XELOX，对照组（Arm2）接受曲妥珠单抗+XELOX
结果显示，三联方案的优势显著：试验组的病理完全缓解率达到38.1%，而对照组仅为14.3%。这意味着，接受三联治疗的患者中，近四成在手术后肿瘤细胞被彻底清除，复发风险大幅降低。
进一步分析发现，年龄小于65岁、男性以及肿瘤呈“肠型”分化的患者从三联方案中获益更明显。尽管中位无事件生存期和总生存期尚未达到（因随访时间较短），但这一结果已足够令人振奋。
安全性：疗效提升的代价可控吗？
新疗法的安全性是患者和医生共同关注的焦点。令人欣慰的是，三联方案并未显著增加严重不良反应。两组患者中，所有受试者均出现了治疗相关不良事件（如白细胞减少、乏力等），但严重（3级以上）不良反应的发生率相近（试验组57%vs对照组67%）。此外，两组因不良反应停药的比例接近（24%vs19%），仅试验组出现1例治疗相关死亡。总体来看，三联方案的安全性在可接受范围内。
研究还通过生物标志物分析揭示了疗效提升的可能机制：在达到病理完全缓解的患者中，肿瘤微环境表现出更强的免疫激活特征（如干扰素调节因子8高表达）和更少的免疫抑制细胞（如CD163+巨噬细胞）。这提示，阿替利珠单抗可能通过重塑肿瘤免疫微环境，增强靶向药物和化疗的协同效应。
科学意义与未来方向
这项研究标志着HER2阳性胃癌治疗的重要进展。首先，它验证了免疫治疗在胃癌围手术期阶段的潜力。传统上，免疫疗法多用于晚期转移性患者，而此次在可手术患者中提前使用，可能通过清除微转移灶，为根治性手术创造机会。其次，研究揭示了特定患者亚群（如年轻男性、肠型胃癌）的显著获益，为未来个性化治疗提供了线索。
当然，研究也存在局限性。样本量较小（仅42例）和随访时间较短（中位15.7个月）可能影响结果的稳定性，长期生存数据仍需等待。此外，所有受试者均为中国人群，结论是否适用于其他种族需进一步验证。基于这些结果，Ⅲ期大规模临床试验已在规划中，未来或能确立三联方案作为新标准。
胃癌治疗的“组合拳”时代
胃癌治疗的未来属于“精准组合”。一方面，基于基因分型的靶向药物（如抗HER2、抗Claudin18.2等）将持续优化；另一方面，免疫疗法与放化疗、靶向治疗的联用策略将不断拓展。例如，另一项Ⅲ期临床试验显示，在晚期HER2阳性胃癌中，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗可将客观缓解率提升至74%，远超传统方案的52%。这些进展共同描绘了一个趋势：通过多机制协同，胃癌治疗正从“延长生存”迈向“争取治愈”。
对患者而言，这些突破意味着更多选择。然而，如何平衡疗效与不良反应、如何通过生物标志物筛选最佳受益人群，仍是临床实践的挑战。研究人员正在探索更灵敏的疗效预测指标（如循环肿瘤DNA、多组学特征），以期实现真正的“量体裁衣”式治疗。
参考文献
[1]Peng Z，Zhang X，Liang H，et al. Atezolizumab and Trastuzumab Plus Chemotherapy for ERBB2-Positive Locally Advanced Resectable Gastric Cancer：A Randomized Clinical Trial.JAMA Oncol.2025 Apr 17.
[2]Janjigian YV，Kawazoe A，Bai Y，et al.Pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2-positive gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma：interim analyses from the phase 3 KEYNOTE-B11 randomised placebo-controlled trial.Lancet.2023；402(1048)：2197-2208.
