撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
2025 年 5 月 19 日，CRISPR 基因编辑家族中用途最广泛的成员——先导编辑（Prime Editing）技术首次在医疗领域亮相：先导编辑辑技术首次被用于治疗人类患者。
Prime Medicine公司发 布了其开发的先导编辑疗法 PM359 治疗慢性肉芽肿病（ Chronic Granulomatous Disease）的初步临床数据——一名青少年患者在 接受治疗一个月后，没有出现严重副作用，治疗第 15 天时，患者 58% 的中性粒细胞完全恢复了 NADPH 氧化酶活性，第 30 天时，66% 的中性粒细胞完全恢复了 NADPH 氧化酶活性，显著超过了预期的 20% 的临床获益最低阈值，这足以 显著增强该患者的免疫系统。
慢性肉芽肿病是一种罕见的遗传性血液病，每 10 万到 20 万新生儿中有 1 人患此疾病，其特征是容易发生难治性严重感染和炎症/自身免疫并发症。该疾病是由组成 NADPH 氧化酶复合物的任何亚基的突变引起，该复合物是吞噬细胞 （特别是中性粒细胞） 破坏入侵微生物所必需的。因此，患者会出现各种感染，这些感染可能出现在各种器官系统中，长期感染可能导致长期器官损伤和功能障碍。此外，患者还会出现非感染性炎症性疾病，最常见的表现为炎症性肠病、软组织肉芽肿和尿道或消化道狭窄。如果未被诊断或未得到及时治疗，会迅速导致死亡。
先导编辑技术，由刘如谦（David Liu）教授开发，2019 年 10 月 21 日，刘如谦团队 在Nature期刊发表论文 ，开发了一种这种全新的精准基因编辑工具，其无需依赖 DNA 模板便可有效实现所有 12 种单碱基的自由转换，而且还能有效实现多碱基的精准插入与删除。该基因编辑工具原则上可以修复 75000 种已知致病性人类遗传变异的 89%。此后，刘如谦团队等陆续对先导编辑进行了升级改造，以提高其基因编辑效率。
值得一提的是，5 月 15 日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表论文，报道了人类首次实现为单个病人定制基因编辑疗法，并成功治疗了一名患有罕见致命遗传疾病的婴儿。该疗法使用的碱基编辑技术，同样由刘如谦教授开发。
刘如谦教授
刘如谦教授也因为开发了碱基编辑和先导编辑这两种新一代基因编辑工具，于今年 4 月份获得了科学突破奖，独得 300 万美元奖金。如今，碱基编辑和先导编辑技术已被全世界的实验室广泛使用，促成了数千项在研究、农业和生物医学领域的论文发表。至少有 15 项基于碱基编辑和先导编辑的临床试验已在 5 个国家展开，其中一些试验已证实对 T 细胞白血病、镰状细胞病、β-地中海贫血和高胆固醇血症的治疗具有益处，甚至已挽救了患者的生命。
早在 2023 年 5 月，Prime Medicine公司的研究人员就发布了临床前数据，报告了先导编辑修复慢性肉芽肿病致病突变的潜力。报告显示，对来自 4 名捐赠者的 CD34 + 造血干细胞的先导编辑精确纠正了 p47phox 致病突变（慢性肉芽肿病最常见的基因突变类型，占患者总数的 25%），编辑水平超过 92%，并完全恢复了这些细胞后代的 NADPH 氧化酶活性和髓细胞功能。
2024 年 4 月，Prime Medicine公司宣布，其治疗慢性肉芽肿病的先导编辑疗法PM359的试验性新药（IND）申请获得美国 FDA 的批准，将启动全球 1/2 期临床试验。
从Prime Medicine公司此次公布的信息来看，PM359 疗法在慢性肉芽肿病患者中显示出早期成功的迹象，然而，该公司同时宣布战略重组，将不再独自推 PM359 疗法的研发，正在探索将 PM359 疗法的临床开发工作交由公司外部进行的各种可能性。
这一决定反映了为极罕见疾病开发基因编辑疗法面临的严峻现实，Prime Medicine公司联合创始人、先导编辑技术开创者刘如谦教授表示，科学已经发展到许多患者会从这些基因编辑疗法中受益的程度，但归根结底，这不仅是一个科学和技术的问题，也是一个经济问题。
目前唯一上市的基因编辑疗法——基于CRISPR-Cas9的基因编辑疗法Casgevy，于 2023 年底在欧洲和美国获批上市，用于治疗镰状细胞病和β-地中海贫血。该疗法费用超过 200 万美元，目前其商业化推进缓慢，2024 年销售额不足 1000 万美元。
与CRISPR-Cas9或碱基编辑相比，先导编辑的用途更广泛且更具可预测性，能够以可编程的方式替换、重写、插入或删除 DNA 片段。而慢性肉芽肿病是一种非常适合进行先导编辑技术的疾病，其最常见的基因突变形式可以通过在 DNA 序列中插入两个缺失的碱基来纠正，这种修复方式是 CRISPR-Cas9 和碱基编辑都无法可靠做到的。
对于PM359疗法，首先提取患者的造血干细胞，对其进行先导编辑修复，然后再重新输注回患者体内。这一过程类似于 CAR-T 细胞疗法，增加了治疗的成本和复杂性：治疗必须为每位接受者单独定制，而且在输注先导编辑的细胞之前，每位患者都必须经历一段艰苦的化疗疗程，以杀死体内剩余的原始干细胞，从而为输注编辑后的细胞腾出空间。
因此，一些公司放弃了从患者体内提取细胞进行基因编辑的疗法，转而关注更直接、成本更低的体内基因编辑疗法。Prime Medicine公司则将重点放在了两种主要的遗传性肝病——威尔逊病和α1-抗胰蛋白酶缺乏症（AATD），计划在 2027 年公布初步临床试验数据，此外，Prime Medicine 还将继续支持囊性纤维化的体内基因编辑疗法，还将与百时美施贵宝（BMS）合作开发用于血液学、免疫学和肿瘤学的先导编辑的 CAR-T 细胞疗法。同时，Prime Medicine 还将继续寻求更多业务发展机会，以加速创新，确保先导编辑的广泛应用，并进一步增强其财务资源。
Prime Medicine的研发管线
刘如谦教授则表示，自己的实验室越来越专注于能够替换整个基因的基于重组酶的基因编辑技术，对于特定基因中存在任何致病突变的人来说，都可以用同一款疗法进行治疗。例如其近期开发的两种新技术——EvoCAST和eePASSIGE，前者基于 CRISPR 相关转座酶（CAST），后者基于丝氨酸整合酶Bxb1，都能将大片段 DNA（>10kb ）高效、精准整合到人类细胞基因组中的特定位点。
