中外学者联合发布：肝癌仑伐替尼耐药有解！靶向联合疗法疗效显著

【导读】仑伐替尼已成为晚期肝细胞癌（HCC）治疗的一线治疗策略。然而，化疗耐药的迅速出现突出了迫切需要阐明潜在的分子机制。

5月7日，福建医科大学与以色列理工学院研究人员合作共同在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了研究论文，题为“Targeted inhibition of PDGFRA with avapritinib, markedly enhances lenvatinib efficacy in hepatocellular carcinoma in vitro and in vivo: clinical implications”，本研究中，研究人员确定了HCC中仑伐替尼耐药的分子机制，并研究了靶向联合治疗克服这种化疗耐药的疗效。

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03386-8#Sec1

背景知识

仑伐替尼是一种多激酶抑制剂，可靶向多种受体，包括 VEGFR1-VEGFR3、FGFR1-FGFR4、PDGFRα、KIT 和 RET。仑伐替尼的引入在肝癌治疗方面取得了重大进展，它通过抑制血管生成来发挥作用，而血管生成对于肿瘤的生长和进展至关重要。仑伐替尼批准作为晚期肝细胞癌（HCC）的一线治疗药物。尽管少数肝癌患者能从仑伐替尼治疗中获得真正的长期益处，但大多数患者对仑伐替尼治疗无反应或逐渐产生耐药性。因此，阐明抗癌药物耐药性的分子机制，并开发有效的联合疗法以提高肝癌患者对仑伐替尼的敏感性，对于进一步改善患者预后至关重要。近期一系列研究报道了肿瘤治疗中仑伐替尼耐药性获得的机制，这些机制与细胞死亡或增殖的调节、组织学转化、代谢、转运过程以及表观遗传学有关。

在本研究中，研究人员发现 PDGFRA 在对仑伐替尼耐药的肝癌细胞中显著上调。功能缺失和功能获得研究显示，PDGFRA 是肝癌对仑伐替尼耐药的关键介质。更重要的是，用其选择性抑制剂阿伐替尼靶向 PDGFRA，显著增强了肝癌细胞对仑伐替尼的敏感性。此外，临床数据还表明，PDGFRA 表达水平低的患者对仑伐替尼的治疗反应更好。因此，阿伐替尼成为一种能够恢复耐药性肝癌对仑伐替尼敏感性的治疗药物。

在原位肝癌小鼠模型中验证仑伐替尼与阿伐替尼的协同抗肿瘤作用

上述数据已在细胞水平和小鼠皮下异种移植模型中证实了 PDGFRA 在赋予肝细胞癌（HCC）细胞对仑伐替尼耐药性方面的作用，以及阿伐替尼增强这些细胞对仑伐替尼敏感性的能力。为了进一步证实在体内实验中的发现，研究人员采用了原位肝癌小鼠肿瘤模型。利用 Hepa1-6 小鼠肝癌细胞，研究人员在小鼠体内建立了原位肝癌模型，并首先将仑伐替尼作为单一疗法进行干预。结果表明，在对照组的 HCC 肿瘤中，仑伐替尼治疗显著抑制了肿瘤生长。相反，在异位过表达 PDGFRA 的 Hepa1-6 细胞中，仑伐替尼的治疗效果明显减弱，从而再次证实了 PDGFRA 水平升高在介导 HCC 细胞的仑伐替尼耐药性方面起着关键作用。此外，阿伐替尼与仑伐替尼联合使用的协同治疗方案显著抑制了原位 HCC 肿瘤的生长，并同时提高了小鼠的总体生存率，突显了这种联合疗法在 HCC 治疗中的巨大潜力。