愈见盛会 | 王坤教授：APHINITY研究10年OS数据公布，治愈之路充满希望

前言

5月13日，Ⅲ期APHINITY研究的最终总生存期（OS）结果公布，十年后的研究结果显示，帕妥珠单抗与曲妥珠单抗联合化疗辅助治疗的患者十年OS率为91.6%，而接受安慰剂联合曲妥珠单抗和化疗治疗组为89.8%，死亡风险降低了17%1。5月15日，2025年欧洲肿瘤内科学会乳腺癌（ESMO BC）年会在德国慕尼黑召开，APHINITY研究以LBA（Late Breaking Abstract）形式正式公布（图1）2。作为HER2双靶治疗乳腺癌领域首个随访超过十年的Ⅲ期研究，APHINITY研究结果的公布，为临床实践提供了重要的循证支持，更为乳腺癌患者的长生存带来“曙光”。值此之际，医脉通特邀广东省人民医院王坤教授就HER2阳性乳腺癌曲帕双靶联合治疗研究进展及皮下制剂创新获益分享真知灼见。

图1. ESMO BC大会报告

十年磨一剑——奠定曲帕双靶联合治疗在HER2阳性早期乳腺癌中的标准治疗地位

HER2阳性乳腺癌约占整体乳腺癌的20%～25%3，该类型乳腺癌侵袭性较高，预后差。二十年来，曲妥珠单抗等抗HER2靶向药物的发展改变了HER阳性乳腺癌患者的治疗模式和整体预后，显著提高了早期患者的治愈率，延长了晚期患者的生存期。随着帕妥珠单抗的问世，新辅助治疗NeoSphere研究4、辅助治疗APHINITY研究1,2，以及晚期治疗CLEOPATRA研究5均提示曲帕双靶联合治疗能够进一步改善患者的疗效和生存。目前曲帕双靶联合治疗在HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗、辅助治疗，以及晚期一线治疗中，均为标准的治疗方案。

此次，全球性Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照、双组研究——APHINITY研究十年随访数据公布，为HER2阳性乳腺癌靶向治疗再次注入“强心针”。该研究纳入4805例可手术HER2阳性早期乳腺癌患者，旨在评估帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合化疗（P组，2400例）对比安慰剂联合曲妥珠单抗和化疗（Pla组，2405例）作为术后（辅助）治疗的疗效和安全性。主要研究终点为无浸润性疾病生存期（iDFS），次要研究终点包括第二原发性非乳腺原发癌iDFS、无疾病生存期（DFS）、OS、无复发间隔期（RFI）、无远处复发间隔期（DRFI）、安全性和健康相关生活质量（图2）2。

图2. 研究设计

OS数据

研究结果显示，中位随访11.3年（临床截止日期为2024年11月28日），共有452例患者死亡，其中P组205例（8.5%），Pla组247例（10.3%）（图3）。P组患者10年OS率达91.6%（vs. 89.8%，Δ1.8%）（HR=0.83，95% CI：0.69-1.00，p=0.0441）（图4）。

图3. OS最终分析

图4. 意向治疗（ITT）人群的OS最终分析

淋巴结阳性（N+）的患者10年OS率为89.6%（vs. 86.9，HR=0.79，95% CI：0.64-0.97）；淋巴结阴性（N-）为94.9%（vs. 94.6%，HR=0.99，95% CI：0.66-1.49）（图5）。

图5. 不同淋巴结状态人群的OS最终分析

iDFS数据

P组（303例；12.6%）较Pla组（379例；15.8%）观察到更少的iDFS事件（HR=0.79，95% CI：0.68-0.92），10年iDFS率分别为87.2%和83.8%（Δ3.4%）（图6）。

图6. ITT人群的iDFS分析

N+组的iDFS HR为0.74（0.62-0.88）；N-组为1.01（0.74-1.38）；N+/HR+组为0.68（0.55-0.85），N+/HR-组为0.83（0.63-1.10），N-/HR+组为1.03（0.70-1.51），N-/HR-组为0.98（0.58-1.66）（图7）。

图7. 不同淋巴结和HR状态人群的iDFS分析

安全性

未发生新的心脏安全性事件；主要心脏事件发生率仍<1%（图8）2。

图8. 心脏安全性事件

OS的定义明确、客观稳健，是反映患者生存获益的金标准。此次APHINITY研究十年OS数据的公布，为HER2阳性乳腺癌辅助治疗选择提供夯实的循证证据，为乳腺癌“治愈”目标的实现奠定了基础。

继往开来，在即将举行的2025年ASCO大会上，来自中国的一项研究——由广东省人民医院主导的neoCARHP研究，同样成功入选LBA，并将以口头报告的形式与全球乳腺癌领域的专家学者深入分享研究成果。neoCARHP研究是一项多中心、开放标签、随机Ⅲ期临床试验，目的是通过病理学评估的病理完全缓解率（pCR）（ypT0/is，ypN0），评估帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉类+卡铂（TCHP方案）与帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉类（THP方案）新辅助治疗早期或局部晚期HER2阳性初治乳腺癌的疗效6。研究中，符合入组标准的患者按1:1比例随机入组至TCHP或THP治疗，手术前每3周接受一次治疗，主要研究终点是pCR（ypT0/is，ypN0），次要终点包括无事件生存期（EFS）、DFS、无远处转移生存期（DDFS）等6。期待这项研究成果的公布，有望为全球乳腺癌治疗领域注入新的活力，让“中国之声”再次唱响世界舞台，为更多患者带来新的治疗选择与希望曙光。

以患者为中心——曲帕双靶皮下制剂推动乳腺癌治疗模式的革新

HER2阳性早期乳腺癌患者通常需要曲帕双靶辅助治疗一年，晚期患者需要接受长期的抗HER2维持治疗7，长期长时间的曲帕双靶静脉输注给患者带来了诸多不便，也增加了医务人员的工作负担。曲帕双靶皮下制剂作为创新的抗HER2治疗药物，其“以患者为中心”的设计理念和临床应用价值得到了广泛认可。“双药合一”和皮下注射的方式，显著改善了HER2阳性乳腺癌患者的治疗体验，同时提高了患者治疗的便捷性和依从性。

在“以患者为中心”的肿瘤慢病化管理的背景下，皮下制剂凭借简单便捷、更舒适的特点应运而生，为患者、医护人员和医疗系统带来多方面获益。FeDeriCa研究8显示，曲帕双靶皮下制剂治疗HER2阳性乳腺癌的PK和临床疗效非劣效于曲帕双靶静脉输注，安全性和耐受性相当。此外，不同体重的患者接受标准剂量曲帕双靶皮下制剂都可获得同等安全有效的治疗。基于该研究结果，曲帕双靶皮下制剂于2020年6月获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，并先后获得欧盟、日本等多国的批准。此外，Ⅲ期FDChina中国桥接研究9在200例中国患者中得出了与FeDeriCa研究一致的结论，曲帕双靶皮下制剂与曲帕双靶静脉制剂具有相同的疗效与安全性。目前，曲帕双靶皮下制剂已正式纳入我国医保目录，并于2025年1月1日正式执行，不仅减轻了患者的经济负担，提升了药物临床可及性，进一步助力乳腺癌诊疗提质增效，全面赋能乳腺癌诊疗新生态。

随着皮下制剂进入临床和治疗理念的转变，乳腺癌治疗也从“重疗效”向“疗效质量并重”迈进。PHranceSCa研究10也表明，患者更倾向于选择皮下制剂治疗。另外，PHaTiMa研究11评估了HER2阳性早期乳腺癌患者在不同给药方式下的医疗资源利用以及时间消耗情况，其结果提示，相较于曲妥珠单抗皮下制剂联合帕妥珠单抗静脉制剂，以及曲帕双靶静脉制剂这两种治疗方式，曲帕双靶皮下制剂显著节省了患者的治疗时间，减少了医疗资源浪费。皮下制剂的出现不仅提升了患者的治疗体验，还推动了医疗资源的优化配置，为乳腺癌慢病化管理提供了新的路径。

小结

抗HER2治疗已走过了二十余年的峥嵘岁月，从曲妥珠单抗、帕妥珠单抗静脉制剂，到如今的曲妥珠单抗皮下制剂、帕妥珠曲妥珠单抗皮下制剂，治疗手段持续变革，不断改写着HER2阳性乳腺癌的治疗结局，并逐步引领乳腺癌患者走向临床治愈。这一历程不仅见证了靶向治疗从无到有的发展，也体现了医学技术的进步与创新。未来，随着更多新型抗HER2药物的研发和临床应用，HER2阳性乳腺癌患者的治疗效果和生活质量有望继续提升，持续为患者带来治愈希望。

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