题图 | Pixabay
撰文 | 宋文法
代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD），是全球最常见的慢性肝病之一，影响全球约40%的成年人，也是中国发病率最高的慢性肝病类型。其可进一步发展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），MASH特征是肝细胞死亡、炎症和纤维化，增加了肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的风险。目前，治疗脂肪肝的选择非常有限。
成纤维细胞生长因子21（FGF21），是一种由肝脏分泌的激素，具有调节代谢和能量平衡的重要作用。FGF21通过其受体复合物发挥作用，包括FGF受体和KLB受体，其中KLB是组织对FGF21作出反应的必要条件。
此前研究显示，FGF21给药治疗可降低动物模型肝脏脂肪含量，并逆转肝细胞损伤。然而，尚不清楚FGF21作用背后的机制。
2025年5月13日，美国爱荷华大学的研究人员在"Cell Metabolism"期刊上发表了一篇题为" FGF21 reverses MASH through coordinated actions on the CNS and liver "的研究论文。
研究显示，FGF21能够作用于中枢神经系统和肝脏，降低肝脏甘油三酯、胆固醇水平，抑制肝脏从头脂肪生成，并减少肝细胞损伤和纤维化，从而逆转MASH。
图：论文截图
在这项研究中，研究人员通过两种饮食诱导小鼠MASH模型，来模拟轻度和重度MASH，通过基因敲除、RNA测序、组织学分析等手段，分析了FGF21如何通过作用于中枢神经系统和肝脏来逆转MASH。
结果发现，FGF21治疗能显著降低MASH模型小鼠的肝脏甘油三酯和胆固醇水平，并改善肝脏状态，包括减少脂肪变性、肝细胞损伤和纤维化。
进一步分析发现，FGF21通过作用于中枢神经系统的谷氨酸能神经元来降低肝脏甘油三酯水平，FGF21在中枢神经系统中增加交感神经活动，抑制肝脏从头脂肪生成，从而降低肝脏甘油三酯水平。
此外，FGF21通过直接作用于肝细胞来降低肝脏胆固醇水平，FGF21能够直接作用于肝细胞，促进胆固醇向胆汁中排出。
图：论文截图
对FGF21受体复合物分析发现，在敲除KLB受体的肝细胞中，FGF21降低胆固醇的作用消失，而仅在表达KLB时，FGF21能够降低肝脏胆固醇水平。
研究指出，FGF21通过协调作用于中枢神经系统和肝脏来逆转MASH，其对肝脏甘油三酯和胆固醇水平的降低作用是通过不同的机制实现的，结果阐明了脑-肝轴受FGF21调控，从而逆转MASH。
综上，这项研究不仅揭示了FGF21在改善MASH中的作用机制，还为开发新的治疗MASH的药物提供了重要的理论基础。
参考文献：
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.04.014
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