2025年4月26日，海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区发布第二批细胞与基因治疗技术项目清单，“恶性肿瘤个性化DC疫苗治疗技术”正式获批。次日，乐城华西医院完成国内首例个性化mRNA肿瘤疫苗（LK101）的临床给药，标志着我国首个进入实际应用的个性化肿瘤疫苗正式落地。消息一出，后台有读者留言想让小编聊一下肿瘤疫苗这个概念，本文就浅谈一下各类抗癌疫苗的研发进展与疗效，仅供交流。
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抗癌疫苗概述
在对抗癌症的漫长历程中，人类不断探索创新的治疗方法。抗癌疫苗作为癌症免疫疗法的新兴领域，正逐渐崭露头角，为攻克癌症带来新的希望。癌症免疫疗法是借助人体自身免疫系统来对抗癌症的有效策略。与传统的手术、化疗和放疗不同，它就像给免疫系统装上了“导航”，让免疫细胞能够更精准地识别和攻击癌细胞。目前，免疫检查点阻断剂在癌症免疫疗法中应用广泛，但抗癌疫苗的发展势头也十分强劲。
抗癌疫苗分为预防性和治疗性两种。预防性疫苗可降低患癌风险，像HPV疫苗和HBV疫苗，能有效预防相关病毒引发的癌症，是癌症预防的重要防线。治疗性疫苗则专注于消除已存在的癌细胞，通过激活免疫细胞的抗癌能力，增强免疫反应，从而达到治疗癌症的目的。尽管治疗性抗癌疫苗的历史可以追溯到19世纪末，但真正的蓬勃发展还是在近年来。如今，多种类型的治疗性癌症疫苗，如核酸疫苗（mRNA疫苗和DNA疫苗）、新抗原疫苗、基于病毒载体的疫苗以及基于树突状细胞的疫苗等，都在研究和临床实践中不断取得新进展。
基于肿瘤突变状态和新抗原开发个性化癌症疫苗的过程。从肿瘤分析开始，制备 mRNA 疫苗，再应用疫苗，最终刺激 T 细胞产生抗癌反应。
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各类抗癌疫苗的特点与进展
（一）mRNA癌症疫苗
mRNA疫苗的出现，为癌症治疗带来了新的曙光。它可以编码肿瘤相关抗原（TAA）或肿瘤特异性抗原（TSA），进入人体后能迅速翻译表达抗原，激发免疫反应。比如黑色素瘤患者使用的mRNA4157（V940）疫苗，这是一种个性化疫苗，能编码多达34种新抗原，可根据患者的肿瘤突变特征和白细胞抗原类型进行定制。在KEYNOTE - 942的2b期试验中，接受mRNA4157与派姆单抗联合辅助治疗的黑色素瘤患者，18个月无复发生存率达到79% ，远高于对照组的62%，显示出良好的治疗效果。
不过，TAA作为靶点也存在一些问题。由于它在癌细胞和非癌细胞中都存在，肿瘤特异性相对较低，容易引发免疫耐受，导致免疫反应较弱，甚至可能诱发自身免疫反应。相比之下，TSA仅在癌细胞中表达，特异性更强，与免疫细胞的识别受体亲和力更高，能引发更精准的抗癌反应，成为mRNA疫苗研发的重要方向。
除了个性化疫苗，还有针对特定抗原的mRNA疫苗。例如MAGE - A3，虽然针对它的免疫疗法在黑色素瘤治疗中效果不佳，但在其他癌症中仍有潜力。研究发现，将MAGE - A3的mRNA包裹在脂质纳米颗粒中用于小鼠结直肠癌模型，可显著提高小鼠生存率。另外，mRNA - 4359疫苗编码PD - L1和IDO1的免疫原性肽，能增强对表达这些肽的癌细胞的免疫反应，在晚期实体瘤患者的临床试验中，50%的患者病情得到稳定控制。
为了提高mRNA疫苗的免疫原性和疗效，科学家们还尝试了多种方法。有的利用特殊的细胞区室来促进mRNA表达，有的通过添加佐剂增强免疫反应，还有的开发口服mRNA疫苗，让疫苗直接作用于肠道免疫细胞，避免在肝脏积累，从不同角度提升疫苗效果。
（二）DNA癌症疫苗
DNA癌症疫苗携带针对肿瘤抗原的遗传信息，通过多种方式进入人体细胞后，经过转录和翻译表达抗原，激活免疫系统。基于MUC1的DNA疫苗是其中的代表之一。MUC1是一种跨膜蛋白，在癌症状态下会发生糖基化改变。疫苗中的MUC1被免疫系统识别后，可刺激T细胞和B细胞，引发免疫反应。不过，单独使用基于MUC1的DNA疫苗效果有限，通常需要结合佐剂或其他免疫增强物质来提高疗效。
另一种增强DNA疫苗免疫原性的方法是使用异种DNA，它能引发更强的免疫反应，但也存在抗体亲和力低的问题。为此，研究人员开发出编码杂合蛋白的质粒，综合了传统DNA疫苗和嵌合疫苗的优点，增强了免疫反应的多样性。
在临床应用方面，pTVG - hp质粒DNA疫苗用于前列腺癌治疗的研究正在进行中。在一项小样本长期研究中，接受pTVG - hp疫苗治疗的非转移性前列腺癌患者，去势敏感组的总生存期达到12.3年，去势抵抗组为4.5年 。此外，还有针对乳腺癌的ERBB2质粒DNA疫苗，临床试验显示其安全性良好，能增加中央记忆T细胞数量，为乳腺癌治疗提供了新的选择。
mRNA 疫苗和 DNA 疫苗进入人体后的不同作用过程。mRNA 疫苗利用脂质包封进入抗原呈递细胞，释放后直接翻译为肽，刺激免疫反应；DNA 疫苗则是基因表达质粒，需要先进入细胞核转录，再进行翻译。
（三）新抗原疫苗
新抗原是癌细胞特有的突变产生的抗原，人体免疫系统将其识别为外来物质，不存在免疫耐受问题，因此新抗原疫苗能够更精准地靶向肿瘤细胞。NEO-PV-01就是一种个性化新抗原疫苗，在临床试验中，它与抗PD - 1疗法联合，用于治疗非小细胞肺癌、黑色素瘤和膀胱癌等多种癌症。试验结果表明，这种联合治疗策略安全性较高，能诱导免疫反应，对部分患者的肿瘤起到抑制作用。而且，新抗原疫苗不仅可以与免疫疗法联合使用，在单药治疗和与放疗联合治疗方面也在进行积极探索，为癌症治疗提供了更多的可能性。
（四）基于病毒载体的癌症疫苗
基于病毒载体的疫苗利用病毒的天然特性，如穿透细胞和激发免疫反应的能力，来递送肿瘤抗原，引发强烈且持久的免疫反应。常用的病毒载体包括腺病毒和痘苗病毒等。
腺病毒载体具有广泛的细胞嗜性，能感染分裂和非分裂细胞，而且安全性较高，不易整合到人类基因组中。Ad5是最常用的腺病毒载体之一，基于它设计的疫苗能增强T细胞反应。但由于人群中Ad5中和抗体的普遍存在，疫苗的有效性受到影响。为此，研究人员开发出使用独特血清型（如Ad26）或非人血清型（如ChAdOx1）的腺病毒载体。例如，PrCa VBIR疫苗使用AdC68载体编码多种前列腺癌相关抗原，虽然在临床试验中因抗癌效果一般停止进一步开发，但它为后续研究提供了宝贵经验。此外，在腺病毒疫苗中加入佐剂，如携带小鼠抗CTLA4基因的Ad - 9D9，与新抗原疫苗和抗PD - 1疗法联合使用，能显著抑制结肠腺癌动物模型中的肿瘤生长。
痘苗病毒中的MVA亚型也是常用的疫苗载体。MVA具有遗传稳定性高、易于操作基因组和安全性较好等优点，即使之前人体已产生抗病毒免疫，它仍能诱导较高的免疫原性。基于MVA的疫苗在个性化治疗研究中前景广阔，但它存在神经毒性的潜在风险，还需要进一步研究优化。
（五）基于树突状细胞的癌症疫苗
树突状细胞（DCs）是免疫系统中的“侦察兵”，在免疫反应中起着关键作用。基于DCs的癌症疫苗通过激活DCs，使其携带肿瘤抗原并呈递给T淋巴细胞，从而激发强大的抗肿瘤免疫反应。
制备基于DCs的疫苗时，关键在于选择合适的肿瘤抗原。短肽作为抗原虽然制备简便、免疫反应强，但它与特定HLA亚型结合才能发挥作用，限制了适用人群。蛋白质作为抗原能产生多种可与不同HLA亚型结合的肽，但肿瘤可能通过抗原丢失机制逃避免疫攻击。肿瘤裂解物、肿瘤外显子组和mRNA等也可作为抗原来源，各有优缺点，研究人员正在不断探索最佳的抗原选择和制备方法。
树突状细胞的疫苗制备过程。从血液中分离相关细胞，诱导分化为树突状细胞，再用癌症抗原刺激，最后回输体内促进免疫反应。
Sipuleucel - T是首个获批用于临床的基于DCs的癌症疫苗，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。在IMPACT研究中，它使患者的死亡风险降低了22% ，平均生存期延长了4.1个月。后续的研究还发现，Sipuleucel - T与其他疗法（如激素疗法、放疗和免疫疗法）联合使用，可能进一步提高治疗效果，为前列腺癌患者带来更多希望。
此外，基于DCs的疫苗在肺癌、胰腺癌等其他癌症的治疗中也在进行临床试验。例如，在肺癌治疗中，使用新抗原负载的DC治疗复发晚期肺癌患者，部分患者的病情得到了有效控制，显示出这种治疗方法的潜力。
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小结
抗癌疫苗的研究已经取得了显著进展，但要广泛应用于临床，还面临一些挑战。一方面，需要进一步提高疫苗的疗效，通过优化疫苗设计、探索联合治疗方案等方式，增强免疫反应，提高对肿瘤的抑制效果。另一方面，要深入了解不同癌症的发病机制和肿瘤异质性，根据患者的个体差异，开发更加精准的个性化抗癌疫苗。
未来，随着技术的不断进步，液体活检等新型检测手段可能会用于更精准地筛选肿瘤抗原，为个性化抗癌疫苗的开发提供更有力的支持。同时，人工智能和大数据技术也有望在疫苗研发中发挥重要作用，加速疫苗的研发进程，提高研发效率。相信在科研人员的不懈努力下，抗癌疫苗将在癌症治疗中发挥越来越重要的作用，为癌症患者带来更多治愈的希望。
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撰写| 细胞王国
校稿| Gddra编审| Hide / Blue sea
编辑 设计| Alice
