胃癌异质性新发现！上海交通大学发文：提高胃癌免疫治疗效果的新靶点

【导读】胃癌（GC）表现出高度异质性，这取决于癌细胞的致癌特性以及肿瘤微环境中多细胞间的相互作用。然而，胃癌的异质性及其分子特征在很大程度上仍未被探索。

4月28日，上海交通大学研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“Deciphering of intra-tumoural heterogeneity and the interplay between metastasis-associated meta-program and myofibroblasts in gastric cancer”，本研究阐明了MP7 与 myCAFs 之间的相互作用，其中 MP7 通过 GDF15/TGFBR2 诱导成纤维细胞的趋化迁移，并促进其向 myCAFs 转化，反过来，myCAFs 衍生的 RSPO3 上调 EGR1 以促进胃癌细胞和人类类器官（PDOs）向 MP7 转化。最终，MP7 周围 myCAFs 的积累导致 CD8 T 细胞浸润减少，形成免疫匮乏的微环境，从而降低免疫治疗的效果。此外，基于 MP7 胃癌细胞的基因表达特征，研究人员预测了特定药物，并验证了 Taselisib 和 Lapatinib 对 MP7 胃癌细胞的抑制作用比相同浓度的常规药物更强。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70319

研究背景

胃癌（GC）是全球癌症相关死亡的第四大原因。尽管早期胃癌可通过手术切除有效治疗，但约 50% 的胃癌患者在确诊时已处于晚期，转移性疾病的 5 年生存率低于 5%。对于晚期胃癌，手术切除联合围手术期化疗是主要的根治性方法。除了辅助化疗外，靶向人表皮生长因子受体 2（HER2）和血管内皮生长因子受体（VEGFR）的抑制剂等靶向治疗也逐渐应用于胃癌的治疗。免疫检查点阻断彻底改变了临床肿瘤学的范式。在最近一项多中心、随机的 III 期试验中，SOXRC 方案（包括抗 PD-1 抗体、VEGFR-2 抑制剂、S-1 和奥沙利铂）与 SOX 方案相比，显著提高了病理完全缓解率（18.3% 对 5.0%）。然而，患者对这些疗法的反应仍然有限且差异很大，其潜在原因尚不清楚。

胃癌（GC）在肿瘤内和个体间表现出高度异质性，导致其具有侵袭性表型、治疗抵抗性和免疫逃逸。肿瘤微环境（TME）是一个复杂的生态系统，由淋巴细胞、髓样细胞、内皮细胞和癌相关成纤维细胞（CAFs）组成。这些细胞之间的相互作用影响着肿瘤的遗传和表观遗传景观，最终形成多样化的肿瘤微环境，并加剧肿瘤内异质性（ITH）。因此，迫切需要了解肿瘤微环境，以发现新的治疗靶点并改善胃癌患者的临床结局。

MP7 可作为胃癌治疗的潜在治疗靶点

为了阐明 MP7 转化与 PI3K/AKT 信号通路激活之间的关系，研究人员首先通过耗竭胃癌细胞中的 EGR1 来减弱 MP7 状态。EGR1 下调显著降低了 PI3K、AKT、ERK 和 MAPK 的磷酸化水平，表明 EGR1 通过激活 PI3K/AKT 信号通路来调控 MP7 转化。研究人员进一步评估了 taselisib 和 lapatinib 对 MP7 的细胞毒性作用。在 NUGC3 细胞中，lapatinib 和 taselisib 的 IC50 值低于 5-Fu，而在 HGC27 细胞中，这两种药物的 IC50 值均低于 5-Fu 和顺铂，表明它们对胃癌细胞具有较强的细胞毒性作用。

为了探究这些药物是否能抑制 MP7 介导的癌相关成纤维细胞（CAF）募集，研究人员用 lapatinib 和 taselisib 的 IC50 浓度对 NUGC3 和 HGC27 胃癌细胞系预处理 48 小时。CAF 化学趋化实验显示，与 DMSO 预处理的对照组相比，药物预处理的肿瘤细胞招募 CAF 的能力显著降低。同时，经 taselisib 预处理的胃癌细胞对癌相关成纤维细胞的趋化诱导表现出更显著的抑制作用，这可能是由于 taselisib 对 MP7 细胞具有更强的靶向作用。

综上所述，这些发现强调了 MP7 作为胃癌潜在治疗靶点的重要性，并表明 taselisib 以其高特异性和有效性，可能为胃癌的 MP7 靶向治疗提供一种有前景的策略。