导读
免疫疗法是一种新兴的癌症治疗方法，可以激活免疫细胞并增强免疫系统的能力，控制和杀死癌细胞，并最终治愈癌症。近年来，包括癌症疫苗、免疫检查点抑制剂（ICI）、过继免疫细胞疗法、细胞因子疗法等免疫疗法的出现彻底改变了癌症治疗的格局。尽管免疫治疗已经展现了良好的临床疗效，但它们的应用仍然有限。
幽门螺杆菌（HP）感染被认为是影响免疫疗法疗效的关键因素之一。HP是一种革兰氏阴性杆菌，特异性定植于胃上皮细胞，是胃肠道疾病的常见危险因素，可诱发慢性胃炎、消化性溃疡、功能性消化不良和胃癌（GC）。HP可以通过各种毒力因子改变肿瘤微环境（TME）的细胞组成，从而影响免疫系统状态和免疫疗法的疗效。除GC外，已有研究指出HP感染可能对黑色素瘤、结直肠癌（CRC）和非小细胞肺癌（NSCLC）等癌症的免疫疗效产生不同的影响。近日，北京大学第三医院石岩岩教授团队针对HP对癌症发展和免疫治疗的影响撰写了一项综述，已在Frontiers in Immunology上发表。医脉通编辑将文章整理为上下两篇，其中上篇介绍了HP对GC、CRC的发展和免疫治疗的影响。本篇着重介绍HP对NSCLC、黑色素瘤的发展及对免疫治疗的影响。
HP与NSCLC
HP感染可能与NSCLC的发生发展相关。一些研究发现，特定的HP生物标志物（如VacA、CagA等）与肺癌风险增加显著相关。多项荟萃分析显示，HP感染者患肺癌的风险显著增加，并且肺癌患者中HP抗体的阳性率显著高于非肺癌患者，这表明HP感染与肺癌发生风险相关。研究显示，肺癌组织中的胃泌素水平升高与HP感染伴随的胃泌素和环氧合酶（COX-1和COX-2）水平增加有关。这些酶会促进前列腺素E2（PGE2）的生成，并且PGE2已被证实在多种癌症中促进癌细胞的存活、迁移和侵袭，同时，胃泌素可能通过诱导支气管上皮粘膜细胞增殖、萎缩和诱导 COX-2 而导致肺癌。
HP对NSCLC免疫治疗的影响
法国的一项针对NSCLC患者的研究显示，HP阳性的NSCLC 患者在接受抗PD-1治疗后生存率显著降低，HP阳性患者和HP阴性患者的中位生存期分别为6.7个月和15.4个月。同时，在加拿大的一项研究中也观察到HP阳性的NSCLC 患者患者的OS和PFS均显著下降。这些结果表明，HP感染与抗PD-1治疗效果不佳有关。此外，HP阳性肿瘤中单核细胞系的数量显著减少，这提示HP可能通过抑制宿主的先天免疫应答，进而削弱癌症免疫治疗的疗效。
目前，关于HP对NSCLC患者免疫治疗效果影响的研究较少，还待更多证据进行补充。
HP与黑色素瘤
幽门螺杆菌中性粒细胞活化蛋白（HP-NAP）是一种具有十二聚体结构的蛋白，能够刺激单核细胞和未成熟树突状细胞的成熟与分化，这些细胞可产生调节免疫应答的细胞因子，从而对肿瘤的发展产生影响。研究发现，HP-NAP能够有效抑制黑色素瘤的生长和转移。此外，重组幽门螺杆菌中性粒细胞活化蛋白（rMBP-NAP）能够防止黑色素瘤向肺部转移，并诱导全身产生具有抗血管生成作用的Th1免疫应答。已有研究表明，rHP-NAP可以促进树突状细胞疫苗的成熟，从而增强细胞毒性反应。因此，rHP-NAP有潜力作为黑色素瘤树突状细胞疫苗的佐剂，增强其疗效。
HP对黑色素瘤免疫治疗的影响
HP感染可能会降低黑色素瘤患者对免疫治疗的反应。研究发现，与HP阴性患者相比，HP阳性黑色素瘤患者的OS、PFS和客观缓解率显著降低，表明HP感染影响了ICI的疗效。此外，在B16-OVA黑色素瘤模型中，小鼠注射CpG+OVA作为癌症疫苗，HP阳性小鼠的肿瘤体积显著大于HP阴性小鼠。这表明HP感染会使疫苗效力减弱。HP降低黑色素瘤免疫治疗效果的机制尚不清楚。但已有研究证明，它与HP诱导的粪便微生物群组成的改变无关，需要更多的研究来阐明潜在的机制。
总结
本文综述了HP在GC、CRC、NSCLC和黑色素瘤等癌症发展及免疫治疗中的影响。HP感染不仅与上述癌症的发生风险增加有关，还可能对免疫治疗效果产生复杂影响。
在GC中，HP感染通过多种机制调控肿瘤微环境，促进肿瘤进展，并对免疫治疗产生复杂而多变的影响。HP感染既可能降低GC患者对免疫治疗的响应，又可能为特定患者群体带来免疫治疗的有利条件。
在CRC及黑色素瘤中，HP感染同样被视为一个潜在的风险因素，与癌症的发生风险增加有关，并且可能削弱患者对免疫治疗的敏感性。
然而，在黑色素瘤中，HP相关蛋白却展现出抑制肿瘤生长和转移的潜力，为免疫治疗提供了新的思路。这些发现强调了HP在癌症治疗中的重要性，未来需进一步深入研究其影响机制，以期优化免疫治疗策略，提高癌症治疗效果。
参考文献：
Zhong X, et al. Effects and mechanisms of Helicobacter pylori on cancers development and immunotherapy. Front Immunol. 2024 Oct 7;15:1469096. doi: 10.3389/fimmu.2024.1469096. PMID: 39434880; PMCID: PMC11491387.
撰写：Aurora
审校：Babel
排版：Aurora
执行：Uni
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