当地时间 5 月 11 日，国际顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了题为：Tirzepatide as Compared with Semaglutide for the Treatment of Obesity 的临床研究论文。
为了更好地比较替尔泊肽（也即替西帕肽、 Tirzepatide ）和司美格鲁肽的减肥效果，礼来公司早于 2023 年 4 月启动了一项头对头临床试验——SURMOUNT-5，旨在评估替尔泊肽和司美格鲁肽用于成年人肥胖或超重且伴有体重相关合并症的非糖尿病患者的有效性与安全性。
此刻，这项名为 SURMOUNT-5 的头对头临床研究详细结果已于论文中展示，论文数据显示，替尔泊肽与司美格鲁肽相比，在减轻体重和缩小腰围方面效果显著更佳。
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核心数据披露
该研究是一项为期 72 周的 3b 期公开透明随机对照试验，针对 751 名无 2 型糖尿病的肥胖成年患者展开。受试者以 1:1 比例随机分为两组，分别接受每周一次的皮下注射治疗：
· 替尔泊肽组：采用个体化最大耐受剂量（10mg 或 15mg）
· 司美格鲁肽组：采用临床推荐最大剂量（1.7mg 或 2.4mg）
主要观察指标为 72 周时体重变化百分比，次要指标包括不同减重梯度（≥10%、15%、20%、25%）的人群比例及腰围变化。
核心疗效数据
（一）体重管理效果
替尔泊肽与司美格鲁肽对体重
替尔泊肽与司美格鲁
肽对腰围
· 整体减重：替尔泊肽组平均减重 20.2%（约 22.8 公斤），显著优于司美格鲁肽组的 13.7%（约 15.0 公斤）。
· 腰围改善：替尔泊肽组平均腰围缩小 18.4 厘米，较司美格鲁肽组（13.0 厘米）多减少 5.4 厘米。
（二）减重达标率对比
同时，替尔泊肽组在各减重梯度的达标率均显著高于对照组：
· 减重≥10%：81.6% vs 60.5%（优势比 1.35）
· 减重≥15%：64.6% vs 40.1%（优势比 1.61）
· 减重≥20%：48.4% vs 27.3%（优势比 1.77）
· 减重≥25%：31.6% vs 16.1%（优势比 1.96）
· 减重≥30%：19.7% vs 6.9%（优势比 2.86）
研究结论
在无糖尿病的肥胖患者中，每周一次的替尔泊肽治疗（10-15mg）在 72 周时展现出显著优于司美格鲁肽（1.7-2.4mg）的体重控制效果，且安全性特征与现有 GLP-1 受体激动剂类药物一致。
但其实该结论早于 2024 年 12 月 4 日公布，此前，礼来公司在官网上就直接以“头对头研究显示礼来替尔泊肽减重效果优于司美格鲁肽”作为新闻稿标题，力证替尔泊肽在减肥效果上要好过司美格鲁肽。
当时公布的 SURMOUNT-5 试验顶线结果与本次披露的数据实际属于同一临床试验的不同阶段公布，最终核心结果一致，未发现显著差异。
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替尔泊肽的研发之路
自1902年肠促胰素被发现后，GIP和GLP-1这两种肠促胰素激素相继被发现。
GLP-1受体激动剂虽具有降糖、减重等作用，但单独激活GLP-1受体在某些患者群体中效果有限。研究发现，GIP和GLP-1在调节血糖和体重方面具有协同作用，且天然GIP序列在糖尿病治疗中的潜在价值尚未被充分挖掘，这为礼来公司研发替尔泊肽提供了一个契机。
在药物分子设计上，礼来以人体天然 GIP 的氨基酸序列为起点，保留了GIP自身的关键氨基酸作为“纽扣”，这些纽扣能确保衣服的基本功能。
同时，引入艾塞那肽的氨基酸作为“装饰”，使衣服能同时适应两种“气候”（激活两种受体）。接着，在容易“磨损”的位置（第2位和第13位）换上特殊的“加固纽扣”（非编码氨基酸α氨基异丁酸），给衣服穿上“保护衣”，让它不易被体内的“剪刀”（二肽基肽酶Ⅳ）剪坏，从而延长了“使用寿命”（作用时间）。
其次，还在衣服上缝了一个“小背包”（连接长链脂肪酸），这个背包能和血液中的“交通工具”（白蛋白）结合，让药物在体内停留更久，最终，礼来做到了让替尔泊肽的半衰期延长至适合每周注射一次的水平，大大提高了患者用药的便利性。
最后，礼来公司采用了 “固液结合” 的创新方法，终于构建出完整的替尔泊肽分子：先通过“液相合成法”（一种在液体环境中拼图的方法）把几个小块拼好，这几个小块就是短肽片段；再用“固相合成法”（一种把拼好的小块固定住的方法），把这几个小块精准地拼接起来，最终拼出完整的替尔泊肽分子——这种方法既发挥了“液相合成法”拼小块的灵活性，又利用了“固相合成法”拼接的精准性和方便性。
至此，药物核心显现，剩下的便是各种验证。
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下一步计划
礼来公司为巩固在代谢疾病领域的领先地位，围绕替尔泊肽制定了涵盖多维度的下一步发展规划。
在适应症扩展方面，礼来基于 SUMMIT 试验中替尔泊肽可降低射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者 38% 心衰事件风险的数据，已向监管机构提交该适应症的上市申请；同时计划在 2026 年第四季度完成替尔泊肽用于阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的研究，以验证其在呼吸系统疾病中的应用潜力。
针对代谢疾病，礼来正针对非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、慢性肾脏病（CKD）等 8 种疾病开展超 140 项临床研究，其中NASH 的 II 期试验预计 2025 年下半年公布数据，重点评估对肝纤维化的改善效果，此外还启动了替尔泊肽在斑块状银屑病（PSO）和阿尔茨海默病等非代谢疾病领域的早期研究，探索其通过调节 GLP-1/GIP 通路发挥抗炎和神经保护的潜力。
剂型创新上，礼来正加速推进口服小分子 GLP-1 药物 Orforglipron 的上市进程，该药物在体重管理和糖尿病治疗中疗效与注射剂相当且无需饮食限制，公司计划 2025 年底前提交体重管理适应症的上市申请，2026 年提交糖尿病适应症申请，以填补口服 GLP-1 市场空白；同时正在开发每月一次的替尔泊肽缓释剂型，通过新型脂质体包裹技术将半衰期延长至 28 天，目前该长效制剂已进入 I 期临床试验，目标是通过减少注射频率提升患者依从性。
联合疗法开发方面，礼来于 2024 年 10 月启动了替尔泊肽与 ActRII 抗体 Bimagrumab 联用的 II 期试验，旨在评估二者协同增肌减脂的效果，基于 Bimagrumab 单药 IIa 期数据显示的脂肪减少 20.5%、肌肉增加 3.6% 且停药后体重反弹较少的优势，2025 年新增两项临床试验探索共剂型方案及在糖尿病患者中的应用，预计 2026 年公布初步结果；另一项针对胰淀素受体激动剂 Eloralintide 与替尔泊肽联用的 I 期试验，重点解决 GLP-1 类药物常见的停药后体重反弹问题，该试验预计 2025 年 3 月完成，目标是通过抑制胰淀素信号增强饱腹感并减少肌肉流失。
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又迎正面对决
有趣的是，礼来的口服 GLP-1 药物Orforglipron又将与诺和诺德的口服型司美格鲁肽（Rybelsus）面对面进行对决。
2023 年，诺和诺德曾披露其口服型 Wegovy（司美格鲁肽减重适应症）Ⅲ 期临床数据，但出于市场策略考量暂缓了新药上市进程。进入 2024 年 4 月 17 日，礼来制药率先公布旗下口服小分子 GLP-1 受体激动剂 Orforglipron 的关键研究成果，并明确表示计划在当年年底前向全球主要药品监管机构提交该药物用于体重管理适应症的注册申报。
礼来的这一动作可能刺激到了诺和诺德，促使其迅速调整节奏，在其声明发布后仅 4 天，即 4 月 21 日，诺和诺德宣布已向美国食药监局（FDA）正式递交口服 Wegovy 的减重适应症上市申请。5 月 2 日最新动态显示，FDA 已正式受理该申请，按照审批流程预计将于 2025 年第四季度完成最终审评。
Orforglipron（礼来）
作为全球首个进入 III 期临床的非肽类 GLP-1 药物，Orforglipron 通过小分子化学结构直接激活 GLP-1 受体，无需依赖肽类药物的复杂蛋白质结构，也不需要添加渗透促进剂（如 SNAC）。其最大优势是用药便利，可在任意时间服用，无需空腹或饮食限制，每日一次口服即可维持稳定血药浓度，半衰期约 12 小时，通过肝脏代谢，避免了肽类药物常见的肾脏清除负担。
疗效上，III 期试验显示，最高剂量 36mg 组 40 周平均减重 7.9%（7.3kg），血糖控制方面使糖化血红蛋白（A1C）降低 1.5%，65% 患者 A1C 降至 6.5% 以下，但尚未公布心血管保护相关数据。副作用以轻中度胃肠道反应为主（腹泻 26%、恶心 16%），未出现肝毒性，且小分子结构可能降低免疫原性风险。
市场策略聚焦糖尿病与肥胖基础治疗，探索脂肪肝（NASH）等新适应症，合成工艺简单，预计定价约 650 美元 / 月，低于同类药物，目标覆盖中低收入市场。
口服型司美格鲁肽（Rybelsus，诺和诺德）
作为注射用司美格鲁肽的口服版本，其本质仍是肽类药物，需依赖渗透促进剂 SNAC 辅助吸收，生物利用度仅 0.4%-1%，且用药限制较多，需空腹服用并在服药后 30 分钟内禁食，影响患者依从性。代谢路径与注射剂一致，通过激活 GLP-1 受体调节血糖，长期使用可能面临肽类药物共有的免疫原性风险。
疗效显著优于 Orforglipron，50mg 剂量组 68 周平均减重 17.4%（18.3kg），接近注射剂型 Wegovy 的 15.3%，且 SOUL 试验证实可降低心血管事件风险 14%，具备明确的心血管保护证据，更适合合并心血管疾病的患者。副作用以轻中度胃肠道反应为主，安全性与注射剂一致。
写在文末
减肥市场格局是否会再起波澜？是先发老大哥牢牢坐住宝座，亦或是挑战者一剑将旧 “皇” 斩于马下...不论如何，能够使人类健康水平提高，就是好的。
* 文章内容仅供参考，不构成任何建议
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