撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
慢性应激反应的激活会损害细胞存活，并导致严重的退行性疾病。因此，生物体相应地会部署诸如 E3 泛素连接酶SIFI等沉默因子，以终止应激反应信号传导并确保细胞内稳态。
然而，一种沉默因子如何在细胞尺度上感知应激压力以及及时使应激反应失活，这一点尚不清楚。
2025 年 5 月 6 日，加州大学伯克利分校Michael Rapé团队（博士后Zhi Yang为第一作者）在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Molecular basis of SIFI activity in the integrated stress response 的研究论文。
研究团队将内源性 SIFI 的冷冻电镜结构解析、AlphaFold 建模以及生化分析相结合，揭示了整合应激反应（ISR）沉默的结构和机制基础。
当细胞遭遇压力（例如线粒体损伤、蛋白质错误折叠），它会启动“整合应激反应”（ISR），暂停非必需活动，集中资源修复损伤。但如果警报不及时关闭，持续激活的应激反应反而会“误伤”细胞，导致神经退行性疾病。
在这项发表于Nature期刊的最新研究中，研究团队揭开了关键“开关”SIFI 蛋白的神秘面纱，让我们一探细胞如何用精妙的分子机器实现“精准控压”。
细胞的“压力警报”与致命隐患
1、应激反应的双刃剑
当线粒体受损时，细胞通过激酶 HRI 激活整合应激反应（ISR），暂停蛋白质合成，避免错误蛋白堆积。但如果修复完成后警报仍未关闭，长期停工将导致细胞“饿死”，引发小脑共济失调、早发性痴呆等疾病。
2、沉默因子 SIFI 的使命
SIFI 是一种 E3 泛素连接酶复合体，负责在压力应激解除后标记 HRI 和受损蛋白，引导它们被蛋白酶体降解，重启细胞正常运作。
冷冻电镜下的分子“变形金刚”
研究团队通过冷冻电镜技术捕获了 SIFI 的高分辨率结构，结合 AlphaFold 预测，首次揭示其全貌：
巨型脚手架结构：由 UBR4、KCMF1 和钙调蛋白组成，大小堪比核糖体（1.3MDa），形似双臂环抱的圆环；
灵活的功能模块：中心传感器：KCMF1 的 ZZ 结构域识别带有特定降解信号（N端降解子）的蛋白；外围催化臂：UBR4 的类 RING 结构域与泛素结合酶 UBE2A 协同，专一性合成 K48 泛素链（细胞降解的“死亡标记”）；钙调蛋白“铰链”：感知钙离子信号，调控 SIFI 构象变化，确保应激信号的动态响应。
SIFI的“流水线作业”机制
1、第一步：广谱“质检”
SIFI 的中心区域通过柔性结构域捕获多种应激相关蛋白（例如未正确导入线粒体的前体蛋白、切割产生的DELE1片段），如同传送带上的扫描仪，兼容不同形状的“问题货物”。
2、第二步：启动“贴标”
KCMF1 率先给底物加上首个泛素标签，若底物自带泛素（例如 HRI 融合泛素），可直接跳过此步骤。
3、第三步：精准“链式反应”
UBRI4 的 UBL 结构域像机械臂将底物上的泛素传递给 UBE2A，利用其狭小的活性腔室专一性连接 K48 位点，形成降解信号链。突变实验显示，破坏 UBL 或 UBE2A 的界面会完全阻断链延伸，导致应激信号失控。
疾病密码与未来应用
1、神经退行性疾病的根源
患者中发现的 UBR4 突变（例如A2581T、R2584C） 位于 SIFI 的铰链区，导致支架扭曲，无法协调泛素传递。小鼠模型证实，修复 SIFI 功能或抑制 HRI 可逆转病理表型。
2、“靶向蛋白降解”新策略
SIFI 的广谱底物结合能力为设计新型 PROTAC 分子提供了模板。例如，改造其 ZZ 或 DOC2 结构域，使其精准锁定癌细胞蛋白，有望突破传统药物靶向“不可成药”蛋白的瓶颈。
总的来说，研究团队将内源性 SIFI 的冷冻电镜结构解析、AlphaFold 建模以及生化分析相结合，揭示了整合应激反应（ISR）沉默的结构和机制基础。这不仅揭示了应激反应沉默的核心机制，更展现了自然界进化出的精密分子机器如何实现“多任务处理”——用一个 SIFI 复合体同时监控数百种蛋白状态，动态平衡细胞生死决策。未来，模仿 SIFI 的模块化设计，或将为神经退行性疾病和癌症治疗开启全新篇章。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09074-z
